不知不觉4月份已经接近尾声了，在即将过去的4月里Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与大家一起学习。

【1】Nature：突破！新技术或能成功追踪胚胎祖细胞发育至多细胞有机体的整个过程

doi：10.1038/nature25969

近日，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“Whole-organism clone tracing using single-cell sequencing”的研究报告中，来自荷兰乌德勒支大学医学中心等机构的研究人员通过研究开发出了一种新方法，能够利用单细胞测序来进行整个生物有机体的克隆跟踪，文章中，研究人员描述了如何利用这种方法对条形码斑马鱼细胞（barcoded zebrafish cells）进行了研究。

研究者表示，胚胎发育是高度复杂的有机体发育的一个重要阶段，比如人类，仅有非常有限的胚胎祖细胞能够成功制造出成年机体内部所有类型的细胞，为了理解这一过程发生的机制，研究人员就需要新方法能够测定克隆历史的发生，同时还能在单细胞分辨率下进行细胞的识别；基于此，研究人员开发出了一种名为ScarTrace的新技术，该技术能够添加荧光蛋白转基因的串联拷贝，从而就能在CRISPR-Cas9基因编辑的转录过程中有效识别所遗留的“疤痕”。

【2】Nature：重大突破！表达端粒酶的肝细胞可再生肝脏

doi：10.1038/s41586-018-0004-7

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现在正常细胞更新或组织损伤期间，表达高水平端粒酶的肝干细胞在小鼠中起着再生肝脏器官的作用。端粒酶是一种通常与抗衰老相关的蛋白。这些肝干细胞分布在整个肝叶中，使得不论这种损伤的位置发生在哪里，它们都能够快速地自我修复。了解肝脏的这种修复和再生的卓越能力是理解这种器官停止发挥功能（如在肝硬化或肝癌病例中观察到的那样）的关键步骤。相关研究结果于2018年4月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury”。

论文通信作者、医学教授Steven Artandi博士说，“肝脏是人类疾病的重要来源。理解肝脏自我更新的细胞机制至关重要。我们发现这些罕见的增殖性细胞遍布整个肝脏器官，而且它们有助于肝脏替换受损的细胞。我们认为当对这些细胞的调控发生差错时，它们也可能会导致肝癌。”

被称作肝实质细胞（hepatocyte）的肝细胞起着过滤和去除血液中的毒素的作用。肝脏在所有器官中是独一无二的，这是因为即便它的质量降低到初始时的1/4，它仍然再生出一个完整的肝脏。慢性酒精中毒或肝炎感染能够导致肝脏在损伤和自我更新之间进行循环，最终导致不可逆的破坏这种器官功能的瘢痕。但关于这种器官如何再生或者哪些细胞可能导致肝癌，人们仍然知道得相对较少。

【3】Nature：揭示大脑中的免疫记忆

doi：10.1038/s41586-018-0023-4 doi：10.1038/d41586-018-03800-6

在一项新的研究中，德国研究人员报道身体中的炎症可能影响小鼠大脑中的免疫细胞的“记忆”。如果这一发现在人体中得到证实的话，那么它可能为阿尔茨海默病等某些神经退行性疾病的产生提供线索。相关研究结果于2018年4月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Innate immune memory in the brain shapes neurological disease hallmarks”。

论文通信作者、德国神经退行性疾病中心研究员Jonas Neher表示，“流行病学研究已表明在一生当中遭受的传染性疾病和炎症能够影响生命后期的阿尔茨海默氏病的严重程度。因此，我们想知道寿命较长的小胶质细胞（microglia）中的免疫记忆是否能够传播这种风险。”

在这项研究中，Neher和他的同事们研究了小胶质细胞---仅在大脑中发现的寿命较长的免疫细胞---对重复性的身体感染作出的反应。他们给阿尔茨海默病小鼠模型注射细菌组分脂多糖来诱导炎症。第一次注射引发的炎性反应“锻炼”了小胶质细胞，使得它们能够提防随后的感染。然而，在反复注射后，这些小胶质细胞几乎不会作出反应---它们对细菌脂多糖分子产生了耐受性。

【4】Nature：我国科学家揭示RNA病毒的古老起源

doi：10.1038/s41586-018-0012-7 doi：10.1038/d41586-018-03923-w

在一项新的研究中，来自中国疾病预防控制中心、上海市公共卫生临床中心、复旦大学、温州市疾病预防控制中心、华南农业大学、武汉市疾病预防控制中心、盐城市疾病预防控制中心和澳大利亚悉尼大学的研究人员发现如今感染人类的许多病毒具有古老的进化历史，这种进化历史可追溯到第一批脊椎动物，可能也许是现存的第一批脊椎动物。相关研究结果发表在2018年4月12日的Nature期刊上，论文标题为“The evolutionary history of vertebrate RNA viruses”。

这些研究人员寻找了当谈及病毒感染时以前被忽视的186种脊椎动物中的RNA病毒。他们在明显健康的爬行动物、两栖动物、肺鱼、鳍刺类鱼、软骨鱼和无颚鱼中发现214种新的RNA病毒（它们的基因组是RNA而不是DNA）。

这些研究人员表示，这项研究揭示出在脊椎动物整个进化历史中存在的一些病毒群体，这改变了他们对病毒进化的理解。 

【5】Nature：我国科学家鉴定出猪致命性冠状病毒的起源

doi：10.1038/s41586-018-0010-9

在一项新的研究中，来自中科院武汉病毒学研究所、北京微生物与流行病学研究所、华南农业大学、泰山医学院、广东省生物资源应用研究所、武汉大学和广东省实验动物监测所等研究机构的研究人员鉴定出一种新的冠状病毒。在2016～2017年，这种冠状病毒在中国杀死了将近25000头仔猪。它来自菊头蝠（horseshoe bat），与2002年出现在相同蝙蝠物种中的严重急性呼吸道综合症冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV， 又称SARS冠状病毒）在起源上较为接近。他们将这种新的冠状病毒称为猪急性腹泻综合征冠状病毒（swine acute diarrhea syndrome coronavirus， SADS-CoV）。

这些研究人员说，这一发现是一个重要的提醒，即鉴定动物中的新病毒并快速确定它们感染人类的潜力是一种减少全球健康威胁的关键途径。

SADS-CoV在2016年10月底在广东省佛山市附近的一个农场开始杀死仔猪。这些研究人员最初猜测病因是猪流行性腹泻病毒（porcine epidemic diarrhea virus， PEDV）。对猪而言，PEDV是一种常见的冠状病毒，而且之前已在佛山市的这个农场中发现过。到2017年中旬，已停止检测PEDV，但是仔猪继续死亡，这提示着存在着不同的病因。他们说，将母猪与猪群中的剩余仔猪分隔开来在2017年5月之前就阻止了SADS-CoV流行病爆发。

【6】Nature：科学家发现肿瘤有7种EMT状态，从而找出肿瘤转移的罪魁祸首！

doi：10.1038/s41586-018-0040-3

肿瘤异质性使同一个肿瘤中不同细胞的存在差别。这些不同点对疾病诊断、预后及治疗有着主要的影响。各种不同的机制已经被用于解释这种肿瘤异质性，例如上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）——上皮肿瘤细胞失去黏附能力获得间充质细胞迁移性能力以促进转移和耐药性的过程。EMT程度不同的细胞就会呈现出不同的转移性质，但是这种可能性还没有被探索过。

在一项由比利时布鲁塞尔自由大学的WELBIO研究员和教授Cédric Blanpain博士领导的最新发表在《Nature》的文章中，他们第一次发现了肿瘤进展过程中存在不同的转化状态，还发现一组癌细胞亚群促使了皮肤鳞状细胞癌的转移，皮肤鳞状细胞癌是世界上第二大常见癌症，而乳腺癌是女性最常见癌症。

Ievgenia Pastushenko及其同事使用了先进的会自发发生EMT的皮肤癌和乳腺癌小鼠模型。通过筛查数百个单克隆抗体识别细胞表面分子以及进行单细胞RNA测序，研究人员发现皮肤癌和乳腺癌组织中至少存在7中EMT状态不同的癌细胞亚群：从完全上皮化（分化）到完全的间充质化（未分化）状态，中间是各种杂化状态。 

【7】Nature：破解100年秘密！有望开发出新的癌症疗法

doi：10.1038/s41586-018-0018-1

在20世纪20年代，德国科学家Otto Warburg和他的同事们就已发现癌细胞比正常细胞消耗更多的葡萄糖。

为了利用葡萄糖产生能量，细胞能够使用两种通路。其中的一种通路发生在线粒体（细胞内的一种产生能量的细胞器）中，并且比另一种被称作发酵的通路产生更多的能量，即ATP。 正常细胞大多使用这种发生在线粒体中的通路，但大约80％的癌细胞似乎改变了它们的代谢，偏好地通过发酵产生能量，这种产生能量的通路，也被称作瓦尔堡通路。这种现象被称为瓦尔堡效应（Warburg effect）。

长时间而言，这一直是一个秘密：为何癌细胞需要大量的能量来维持它们的生长，偏好选择一种产生更少ATP的通路呢？癌细胞使用瓦尔堡通路有什么优势？

在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院和罗斯威尔-帕克综合癌症中心的研究人员首次证实癌细胞利用瓦尔堡通路产生能量和癌症生长之间存在着关联性。他们发现作为瓦尔堡通路中的一种酶，PFKFB4能够激活SRC-3蛋白，其中SRC-3是一种强效的乳腺癌促进物。

【8】Nature：解析出光合蛋白LH1–RC的三维结构

doi：10.1038/s41586-018-0014-5

在一项新的研究中，来自英国谢菲尔德大学的研究人员解析出一种光合蛋白的结构，并揭示出它如何将近红外光转化为电荷。这些发现为赋予生命的过程---光合作用---的效率和限制提供了新的见解。相关研究结果发表在2018年4月12日的Nature期刊上，论文标题为“Cryo-EM structure of the Blastochloris viridis LH1–RC complex at 2.9 ？”。

植物和藻类利用叶绿素吸收来自太阳的能量，为波长高达720nm下的光合作用提供能量，其中这种波长位于光谱的红光部分，也是人眼可见光的极限处。但是，一些细菌能够将使用的光线能量边界推进到近红外区域。

这项开创性的研究是对来自绿色绿芽菌（Blastochloris viridis）的光合LH1-RC复合物进行的。这种复合物能够收集和使用波长超过1000nm的光线。

这种复合物的结构是利用低温电镜技术确定的，它展示了它如何将近红外光转化为电荷，从而促进细胞代谢。这种代谢使得细菌能够在地球上光合作用的红光极限处生存下来。 

【9】Nature：利用患者特异性的干细胞培育出类似于成年人的心肌组织

doi：10.1038/s41586-018-0016-3

培养出与在行为上类似于天然心肌的人体心脏组织会引发生物医学研究变革，这会使得人们能够在完全控制的条件下研究人体生理学和构建心脏病模型。尽管如今的科学家们能够通过利用从我们任何一个人身体获得的小量血液样本衍生的干细胞来培养许多组织（包括心肌），但是当前的生物工程组织未能显示成年人心脏功能的一些最为重要的特征。人们在此之前还不能够在体外培养出因足够成熟而可用于医学研究的心肌。

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员开发出一种全新的方法：在仅持续四周的生物反应器培养下利用血液衍生的人诱导性多能干细胞（iPSC）培育出类似成年人的人心肌组织。他们将通常需要9个月的发育时间压缩到比任何其他团队更快地更完整地经历心脏成熟。他们的方法是利用源自ipsC的能够自发性跳动但仍然具有很大发育可塑性的早期心肌细胞形成人心脏组织，并且在形成过程中，先将这些心肌细胞包裹在水凝胶中，随后让这些包裹在水凝胶中的细胞经历越来越强的物理调节。

【10】Nature：揭示蛋白晶体成核分子机制

doi：10.1038/nature25971

在一项新的研究中，来自比利时兰德斯生物技术研究所（VIB）、布鲁塞尔自由大学（VUB）、荷兰埃因霍温理工大学、法国萨瓦大学和西班牙比斯开科技园的研究人员首次发现具有巨大医学和科学意义的蛋白晶体成核的分子细节。他们也开发出一种新方法来研究一大类迄今为止仍然是未知的系统。相关研究结果发表在2018年4月5日的Nature期刊上，论文标题为“Molecular nucleation mechanisms and control strategies for crystal polymorph selection”。

论文共同通信作者Mike Sleutel博士（VIB/VUB）说，“看到这种新技术在未来会应用于与一系列疾病相关的蛋白自组装过程---比如白内障形成中的液-液相分离或者与众多神经疾病相关的淀粉样蛋白纤维形成---将是令人兴奋的。”

蛋白晶体具有很好的医学和科学意义。数十年来，它们一直是结构生物学家解析出蛋白三维结构的关键，不过蛋白晶体也被用作生物药物递送剂。蛋白晶体悬浮液是储存和给予活性药物化合物的有吸引力的制剂，这是因为它们具有较长的保存期限、较低的溶剂粘度和较慢的溶解速率。也许最为知名的例子是胰岛素：胰岛素注射包括皮下注射胰岛素微晶体悬浮液，这种悬浮液缓慢地溶解，从而产生稳定且持续的递送。尽管它们有巨大的潜力，但是有两个因素限制了蛋白晶体的广泛应用。