近日，来自加利福利亚大学的研究团队系统分析了恶性疟原虫（ P. falciparum）体内存在的耐药机制，并开始研发新的治疗靶点。相关研究成果发表在最新一期的《科学》杂志上。

在该项研究中，科学家使用一系列抗疟疾药物和新型抑制剂合成物的促使疟原虫发生了进化并产生耐药性。随后，科学家对 200 多个产生耐药性的 P. falciparum 个体进行全基因组测序，分析结果显示大量的扩增和非同义突变都集中在 83 个基因中，最终导致疟原虫对 30 多种药物产生抗性，揭示了多个以前未鉴定的药物靶点。

UCSD 药理学家兼药物研发员 Elizabeth Winzeler 表示，“我们的研究结果展示并强调了 P. falciparum 体内耐药性的进化过程和复杂性，同时针对导致耐药性疟原虫产生的每一种化合物，鉴定出了一些新的药物靶点和耐药基因。”

此前研究表明，疟原虫对宿主免疫反应和抗疟原虫治疗具有非常强的躲避能力，一部分原因在于疟原虫的感染为寄生虫提供了进化的环境。

“单次感染会导致人体内出现超过 1 万亿只无性繁殖阶段的寄生虫。” Winzeler 解释道，“即使每个寄生虫都保持相对缓慢的随机突变率，这个数量也会导致其产生强大的适应性。”

具体而言，科学家利用一系列生长抑制剂对初始同基因型的 P. falciparum 克隆进行处理。在促进体外寄生虫进化几个月后，研究人员对 204 个耐药型 P. falciparum 进行全基因组测序。这 204 个疟原虫对 37 种不同的复合物具有躲避效应，其中包含了 26 种具有抗疟疾作用的药物。随后，研究小组分析了寄生虫的基因组序列和 58 条已发表的序列，这些序列代表了寄生虫对十几种药物的抗性，通过这种分析进一步将恶性疟原虫核心基因组中 1900 多个 SNP 和小型 indel 进行缩减。在核心基因组中，抗性似乎是来自于影响 83 个寄生虫基因的 148 个非同义突变和 159 个拷贝数变异（包括一些基因扩增）。

和预期一样，已知的抗性基因和药物应答基因都出现高表达，研究人员指出，其中 35 个基因与抗性具有至少两种明显的相关性。此外，利用类似化学结构的药物处理后的恶性疟原虫体内，抗性等位基因会成簇分布。研究小组进一步观察了这些抗性基因，鉴定出已知的耐药性机制和新的耐药性机制。通过引入蛋白质结构数据、代谢组分析和其他信息，研究小组利用耐药型疟原虫体内获得的突变信息开发了新的药物候选靶点。

Winzeler 表示：“探索恶性疟原虫耐药性并鉴定抗生素抗性基因以及疟原虫的药物基因组，对我们的新药研发工作具有指导意义，也将促进我们深入理解疟原虫是如何进化产生抗性机制的。”

参考资料：Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics