生物工程肺的新方法选择性地治疗排出肺气道的上皮，同时保留肺血管

资源：

哥伦比亚大学工程与应用科学学院

概要：

一个研究小组是第一个在离体啮齿动物肺中成功制造了具有可灌注和健康脉管系统的生物工程化功能肺。他们的新方法允许去除肺上皮，同时保持血管网络和肺基质的活力和功能。

终末期肺部疾病是全球第三大死因，每年仅在美国就有40万人死亡。探索促进肺修复和增加可用供体肺数量的新方法的研究人员受到器官的极端复杂性的挑战 - 肺有40多种不同的细胞类型存在于其基质中，气道和脉管系统是网球场的大小。来自缺乏功能性脉管系统的完全脱细胞或合成支架的生物工程学功能性肺的努力迄今大部分不成功。

哥伦比亚大学医学中心哥德堡Vunjak-Novakovic大学教授，哥伦比亚大学哥伦比亚分校的Mikati基金会教授和医学科学教授（医学博士），哥伦比亚大学医学中心助理教授N. Valerio Dorrello，制作出了第一个成功生物工程化功能性肺，在体外啮齿动物肺中具有可灌注和健康的脉管系统。他们的新方法（DOI 10.1126 / sciadv.1700521），其允许去除肺上皮，同时保持血管网络和肺基质的活力和功能，今天在科学进展中公布。

在过去七年中，几个研究小组已经能够完全脱细胞肺，以建立肺生物工程支架，具有适当的结构和刚度，可以由新引入的细胞重新填充。为了从这种无细胞支架重建功能性肺，研究人员需要再生气道中的上皮表面和脉管系统的内皮衬里。在这些支架中缺少完整的血管网络 - 不仅对于维持血气屏障并允许适当的移植功能，而且还用于支持引入再生肺的细胞。这已经是一个艰巨的挑战。

“我们开发了一种全新的肺生物工程方法，”组织工程领域的先驱Vunjak-Novakovic说，他指导了干细胞和组织工程实验室。 “我们认为，理想的肺支架需要具有可灌注和健康的脉管系统，因此我们开发了一种维持功能完整的肺血管系统的方法，同时我们去除气道的有缺陷的上皮内衬并用健康的治疗细胞代替它。治疗肺上皮是重要的，因为大多数肺部疾病是上皮的疾病。“

设计了用于全肺去除细胞化的早期技术，以从肺中除去所有细胞，产生无细胞的肺支架。哥伦比亚队现在已经展示了获得功能性血管化肺移植物的变革方法。他们开发了气道特异性方法去除肺上皮，同时保留肺血管系统，基质和其他支持细胞类型，如成纤维细胞，肌细胞，软骨细胞和周细胞。在啮齿动物肺部进行肺插管后，它们将肺通气并将其灌注到离体肺灌注系统（EVLP）上，类似于用于支持心血管和呼吸衰竭患者的体外膜氧合（ECMO）系统。然后，他们将气管内将一种温和的洗涤剂溶液递送到孤立的单肺以去除上皮细胞，并通过循环含有电解质和能量底物的灌注液来保护脉管系统。肺支架维持支气管和血管结构，并支持人体成体和干细胞来源的肺细胞在该离体生物反应器中的附着和生长。

Dorondlo说：“每天，我看到重症监护病人患有依赖机械通气支持的严重肺部疾病，我们建立的方法可以为这些患者带来全新的治疗方式，旨在通过治疗受伤的上皮再生肺。研究的主要作者。

哥伦比亚大学医学中心外科副教授Matthew Bacchetta和本文的合着者Matthew Bacchetta说：“旨在增加可移植肺部数量的策略将产生直接和深远的影响。 “肺移植是我们对终末期肺部疾病患者唯一的明确治疗方法，但供体器官严重短缺，只有20%的潜在供体肺可以接受移植，这导致许多潜在的可避免的死亡此外，通过促进肺部修复和再生，基因或细胞治疗的早期干预可以提供更大的益处，从而减缓疾病的进展，最终避免移植的需要，这种方法也可以作为一种手段供体肺更具弹性和持久的移植。作为肺移植手术医生，我对我们技术的巨大潜力感到非常兴奋。

该研究得到了美国国立卫生研究院新增的820万美元七年补助金的支持，重点是模型，发病机制和治疗特发性肺纤维化。该团队已经在使用可控的肺再生模型来离体治疗人类肺部，并进一步研究整个器官的肺部发育和修复。他们正在开发用于成像引导细胞去除和递送用于临床应用的治疗性细胞或药剂的新方式。他们还正在对有缺陷的肺上皮进行靶向，局部和选择性治疗，以满足特定肺部疾病的临床需要。

Vunjak-Novakovic说：“这是肺部生物工程中的一大进步。 “具有功能性脉管系统的去上皮化全肺的创建可能在肺生物工程和再生医学中开辟新的前沿，如果没有跨学科的努力使我们从我们的舒适区走出来，这个项目不可能成功地完成，并尝试新的方法与生物工程师，临床科学家和干细胞科学家合作。“

关于研究

该研究的题目是“肺部生物工程的功能性血管化肺移植物”。贡献者为N. Valerio Dorrello（哥伦比亚大学医学中心儿科系，哥伦比亚工程部生物医学工程系），Brandon A. Guenthart（哥伦比亚大学生物医学工程系，CUMC外科系），John哥伦比亚工程生物医学工程系，O'Neill（哥伦比亚工程部生物医学工程系），Kimho Kim（哥伦比亚工程部生物医学工程系），Katherine Cunningham（哥伦比亚工程生物医学工程系），陈雅文（哥伦比亚人类发展研究中心，美国康科姆医学系），Mauer Biscotti（CUMC外科），Theresa Swayne（赫伯特欧文综合癌症中心，CUMC），Holly M. Wobma（哥伦比亚工程部生物医学工程系），Sarah XL Huang（哥伦比亚中心人类发展与医学系，CUMC），Hans-Willem Snoeck（哥伦比亚人类发展与医学系哥伦比亚特区中心国家免疫学和微生物与免疫学系，CUMC）和Matthew Bacchetta（CUMC外科）。

这项工作得到了美国国家卫生研究院（P41 EB002520至GV-N和U01HL134760至HW.S和GV-N），Driscoll儿童基金会和ECMO心脏（体外膜氧合）（NVD），Mikati基金会（给GV-N）和理查德·巴特利特基金会（对MB）。

H.-W.S.，S.X.L.H.和Y.-W.C.是哥伦比亚大学提交的与该作品有关的专利申请的作者（申请号为PCT / US2013 / 051913，于2013年7月24日提交）。 M.B.，B.G.，J.D.O ad G.V-N。是哥伦比亚大学提交的与该作品相关的专利申请的作者（申请号1425387，2014年4月4日提交）。 J.K.，J.D.O.和G.V.-N.是哥伦比亚大学提交的与该作品相关的专利申请的作者（发明报告CU 17293，于2016年2月9日提交）。其他作者宣称他们没有其他竞争利益。