说明：
   1、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
    2、阅读范例：
    对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
     A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
     B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
     C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
    3、本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.oyg.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
    4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

    5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。

无菌药品部分

（三）其他（QT）
331. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？
   答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性；
   2、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款解决不了的问题。
332. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？（225）
   答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样。
   如二者就在一个大院，那就不必了。
333. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？（282）
   答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，尽管从技术角度看是合理的要求，但体制上不可能做到。
334. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？（294）
   答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。
335. 中效过滤器可以作为防止空气倒流装置吗？(QT)
   答：这是风机突然停止运行时可能发生的情况，中效不能替代物料缓冲及更衣室的功能，也不能防止倒灌，这是以前设计上理念上有误区。
336. 如何证明动态沉降菌4小时有效性，此工作是否需要做验证？(QT)
   答：主要是看HVAC设定是否有问题，放了4小时平碟是否可能出现干燥。由于中国南北温湿度相差大，不同季节情况也不同，可试一下是否有干燥问题，但4小时是国际规定的单位，不需要验证时间。
   说明：法规上的规定是不要验证的，例如药典规定的检验方法，不要作验证。当然这需有一个学习的过程。4小时也是不需要验证的，这是通用的计算单位，你只是应用它。
   由潘友文主编的《现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术》P110中指出：沉降菌的测试时间不得少于半小时，但也不宜超过4小时，一个沉降菌碟连续放置4个小时是不是也可以？当然是可以的。潘友文提的意思也与监控过程相关，如生产过程很短，当然就半小时了，如时间长些，可能就4小时了。如时间再长，生产还需延长3小时，后来的3小时有可能出现故障，因此，可能还需再要放个碟子。如果你的HVAC能保证适当的温湿度，应是没有问题的。如果不符合条件，那这样的HVAC系统就不应当投入生产使用。你的关注点应当在生产过程上，时间，只是满足监控生产过程的要求。
   至于空气干燥与否，那是HVAC控制了温湿度是否在适当的范围，如你的工艺条件特殊，要特殊的相对湿度，那是可以调节一下放置的时间，但单位计算总是以4小时为准。法规的注中也讲了，碟子可更换，就是解决条件的变化。冬天和夏天是不同的，你做的试验，还不可作为以验证论处。也不需要写专门的验证报告。可在测试报告或记录中加注一下即可，这需要记下当时的相对湿度，并阐述生产的持续时间以及培养基配制造后，放置了多少时间等。这是需要从原则上去考虑的问题，不能用条款来一一说明细节。所以，沉降碟的放置，不要专门的验证报告，要注意测试条件，作好相应记录。条件变化时，可作适当调整。
337. 过滤器的适应性（挑战性）验证如何实施，过滤器验证都需做哪些项目呢？(QT)
   答：这是研发的内容，在报注册资料时应解决，不要拖到日常生产时才做，到日常生产时，过滤器的完整性是GMP关注的问题。
338. 针对新版GMP能否提供空调系统的硬件、软件实例？（QT）
   答：无菌药品的管理，需要基础知识，不能简单化，否则风险管理无从谈起。
339. B、C、D及一般区，新版GMP是否要求必须HVAC系统单独设置？（QT）
   答：GMP规范提出目标和基本要求，不规定技术手段，不会对HVAC的设置方式做出具体规定。将B、C、D及一般区机械地分为4个独立的机组，那是对HVAC的误解，这并不能解决所谓交叉污染问题。
340. 与药液直接接触的压缩空气或氮气在系统安装时不进行全面的验证，日常监测是否可只监测含菌量及粒子？（QT）
   答：公用介质通常采用确认，而不称验证。与药液直接接触的介质系统均应确认，未经确认的系统不应投入使用。值得强调的是，含油量是常见的确认项目，应列入确认方案，并在确认中进行确认。
   压缩空气和氮均有国家及ISO/国际标准，网上可查得标准的具体要求。不同产品对这类介质的要求不尽相同，因此，标准由企业根据产品来定，GMP对这类介质无技术性规定。另外，用于无菌生产（例如冻干粉针）的压缩空气或氮，均应通过除菌过滤。参见PDA TR No. 40 Sterilizing Filtration of Gases（气体的除菌过滤）。
341. 新版GMP宣贯培训时，要求产品合箱操作必须在仓库内进行，但在实际工作中很难做到，是否可以在外包区操作（当然，在合箱操作时，必须进行彻底的清场）？（QT）
   答：不建议在包装车间合箱的初衷是防止混淆和差错。有些企业的仓库与外包区相互连接，二个区之间只隔一道柔性有机卷帘门，此情况下，在包装间彻底的清场条件下合箱应是允许的。然而，合箱往往是在专门的发货区完成，在外包区去合箱有必要吗？完全没有必要。
342. 在单向流区，高效过滤器送风口风速测试的取样点如何选择？（QT）
   答：单向流区通常有二种情况，一种是满布高效灌装间的灌装机上方；另一种是灌装间为非满布高效而灌装机上带的FFU设备；WHO 2010对此的要求是在离散流器15-30公分的位置下应均匀送风，风速为0.45?20％m/s（指导值)，在工作层面的风速不应小于0.36 m/s。这一要求宜与PICs（药品检查国际合作机构）的PI032-2第120节的解释同时考虑，立足点应放在合理的气流及有效的保护上。
343. 国家要求有创伤性滴眼液需在2013年前通过新版GMP，请问非创伤性使用滴眼液的通过GMP认证的期限是什么时候？（QT）
   答：由国家局决定。
344. 对于外用溶液剂的内包装，低密度的聚乙烯瓶是否还允许用？如开塞露的瓶子，即国家包材注册证是否还有低密度聚乙烯的材质？（QT）
   答：从技术角度看，按风险来评估，应可以。具体由国家局决定。
345. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头？是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？
   答：问题的本身看不出你的产品采用何种灭菌方式，蒸汽、蒸汽与空气混合物或过热水。在前二种情况下，因有蒸汽变成冷凝水的相变过程，冷点通常都在灭菌柜冷凝水的排放口，如在热分布及热穿透试验确认了冷点，那么，这个点达到了设定温度及时间，其它部位的产品无菌能得到保证。设计不良的灭菌柜，还要注意温差情况，防止高温点出现产品稳定性方面的问题。
   水淋（Water cascade）或过热水喷淋（Water spray）灭菌柜，排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷点，也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷区，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认。设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制在温度探头的公差范围以内），相反，设计不完善的，其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介质能力不足时，可控性更差。因此，不能简单地作出结论。
   不管怎么说：灭菌要保证冷点/区的无菌，又要保证高限时产品的稳定性，二者缺一不可。
   无菌药品的灭菌是关键工艺，非三言两语即能说明。建议参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。
346. 目前小容量注射剂所用高压灭菌，在公用介质有保证的条件下，能否实现水溶灭菌与蒸汽灭菌在相同灭菌温度时间内的Fo值保持一致？即怎样解决由蒸汽柜更换成水浴式灭菌柜因升温过程不同，导致总Fo值差异需所需注册工艺变更问题？（QT）
   答：注册变更的要求不是GMP的范围，但在国内，安瓿占的比例较大，因此，我们在不涉及注册工艺变更问题的情况下来作一些讨论。
   由于小容量注射剂是在密封条件下灭菌，因此可采用工业蒸汽，蒸汽的穿透性好，如无特殊原因，没有必要将它改造成水浴式灭菌柜。这种改造增加了投资，也增加了运行成本，因为水浴灭菌，一般采用纯化水（现美国还有将去离子水/软水用于LVP的，理由是产品的密封性大大提高了，济南会议上的英国专家Mark Thompson提到：Water is heated with plant steam and recirculated =水经工厂蒸汽加热并不断循环），通过换热器将水加热到所需温度，总有热量的损失，而工业蒸汽，则可直接使用。盲目的改造，对保证质量是没有意义的。
347. 多台机器同时布局在一个房间，为联线，进瓶与出瓶一般采用轨道输送，为方便人员操作，往往将出瓶轨道设计到进瓶轨道下方穿过，如图所示，也可设计成不交叉的如方案2，请问哪个方案好？方案1的层流区是否要将出瓶全部包括（如轧盖后出瓶）？（QT）
   答：图所提的问题是冻干还是无菌分装？不管怎么说，关键的问题是分装/或灌装机能否共线，轨道的设置方式处于从属地位。如是二个相同型号的灌装/分装机，在前面共用洗瓶机及配液是允许的，尽管欧盟企业的产量一般小些，不大会采用下图的共线方案。欧盟的专家希望，生产过程有良好的可追溯性，这二个灌装/分装机生产的产品，能否有亚批号的标记，实现成品生产全过程的可追溯性。但我国目前绝大多数企业不具备实施欧盟标准的条件，是否允许这类共线，还需由国家局来定。如果允许，则大体说来，方案2要好一些。

348. 洁净装修方面，在2010版GMP讨论稿时期有全自动设计，按A、B、C、D级理解，没有严格意义的A级，如何改进？(QT)
   答：2010版GMP已正式发布，不应再考虑讨论稿的要求，请按正式法规文件规定要求处理。D级中，可能有A级送风，没有A级的区域。
349. 对于冻干设备，目前全自动进出料系统、大小门设计、大开门设计等等，装备水平相差很大，大开门老式冻干机使用厂家不在少数，对于新版GMP如何改造？(QT)
   答：大小门设计，如是成型设备应无问题。大开门的冻干机，是很难在设备上改造的。国外有自动进瓶车，不需要人工进瓶，但速度较低；国内可考虑进冻干箱用单向流车的方法，或扩大局部A级，人员在气流下侧操作，注意用工具操作，避免直接用手操作等。
350. 冻干制剂的生产，很大部分需使用套框的方式进行进出料，有什么合适的方式改进这类操作或如何改造？(QT)
   答：这不是GMP的问题，技术手段由企业与设备厂商量。
351. 更衣室洗手用的水龙头，使用手柄打开方式可以吗？是否一定要用感应的？（本企业生产最终灭菌输液）(QT)
   答：最终灭菌输液的生产，不强求感应的方式，但手工方式的操作一般要缓慢一些。请注意，感应方式已普遍使用，如采用此形式，更为方便、卫生。
352. 胶塞清洗机是否一定要SIP？配液罐上的呼吸器一定要有加热夹套吗？(QT)
   答：GMP没有规定胶塞清洗机必须加SIP，这要看产品和工艺的要求。如果你的胶塞清洗机不是联动式的，产品又是最终灭菌产品，胶塞清洗后，可与产品一起灭菌；如果不是这种情况，通常设备都设SIP。
   配液罐上的呼吸器也没有死板的规定，道理十分简单，配液罐是要投料的，投料口就可能有人孔那么大，物料与环境的空气一起进入配液罐，加呼吸器并带加热夹套有什么实际意义呢？可以不加呼吸过滤器。如果产品工艺要求配液有较长时间的煮沸过程，有可能要加有加热夹套呼吸器。总之，按风险管理原则处理，不同的情况，需要不同的处理方式，这才是GMP，才是QRM。
353. 大容量注射剂在新版GMP认证方面与旧版的相比较，主要有哪些改变？特别是硬件方面增加了要求？(QT)
   答：这个题目太大，请企业按条款对照本企业的情况处理。
354. 在取样间进行备料，发至车间投料，是否需要对数量重新复核？(QT)
   答：这不是一种GMP的做法，备料应在库房的称量间或车间的称量间进行。复核是必要的，复核可以取不同的形式，或是称量间不同的人员复核，或称量站称量后，车间复核称量的计算，不一定是重新称量。具体方法，由企业自己确定。
355. 净化车间的消防工程设计？(QT)
   答：题目太原则，难以回答。有一点参考建议，消防栓的面板可以是双面采用钢化玻璃的方式，或开窗一侧在低级别区，高级别区采用类似安全门的方式，以方便洁净区的保持和维护。
356. 对于软袋装产品，有些会出现微渗漏，有没有可靠的检漏方法？准确率能达到多少？(QT)
   答：高压电检漏法等，由于运输等原因，出厂合格，到用户处有仍可能极个别渗漏。据悉，美国的软包装能达到万分之一的水平。为防止出现渗漏，通常采用加外袋的方法，降低运输破损的风险。
357. 产品在灭菌过程中，突然停电该如何处理？(FL1-61或QT)
   答：在灭菌程序研发中，通常要研究二次灭菌后产品的稳定性，包括包装的完整性，再确定灭菌Fo的范围；验证方案设计中也要考察它的安全性。因此，当停电时，可设法尽快修复，并在修复后再次灭菌。如二次灭菌后，产品不符合注册的稳定性要求，则产品应作报废处理，尽管出厂检验仍暂时合格。有一点请注意，灭菌过程对密封性可能有影响，一个软袋，多次灭菌后密封及产品质量指标可能受损，务必不要采用未经验证的工艺灭菌。
358. 灭菌柜用计算机的验证是否由设备生产商（供应商）提供，用户只进行试运行确认就可以了？（QT）
   答：设备生产商可提供帮助，企业自己应通过验证试验确认设备的功能，切不可满足盲目接受供货商文件的做法。
359. 隧道灭菌器的高温高效过滤器如何检漏？在高温下检测如何来证明在工作温度下的完整性？（QT）
   答：HEPA的检漏只能在常温下进行，不得在高温下测试。
360. 压缩空气应确认哪些项目？现场检查中要检哪些指标？如何检查？（QT）
   答：在制药企业中，压缩空气常见的二种用处分别是：气动阀的动力源；生产工艺用气体，例如洗瓶的吹干、灭菌柜的补气（特别是灭菌时作软包装的背压）以及配制罐压药液等等。动力源通常只有压力的要求，但工艺用气体要考虑产品的特点，如是无菌分装，对干燥的要求可能会高一点（控制露点）；如是液体产品，则不需要特别干燥，因此，GMP规范不规定技术要求，现行国家标准为GBT13277.1-2008，企业不需制订标准，而是根据工艺要求采用标准中的相关项目，常见项目有油雾、露点（干燥度）、微粒及微生物。检查方法请见国标。注意，不要离开了产品的工艺要求，去提露点（干燥度）、微粒等限度标准。