说明：
   1、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
   2、阅读范例：
   对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
    A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
    B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
    C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
   3、本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.oyg.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
   4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

   5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。

无菌药品部分

（三）其他（QT）

361. 空调系统自净时间验证中，假定自净期间为15min，但检测结果不合格，需进行25min的检证时，是在15min的基础上再加10min还是等第二天才进行25min的验证（因为尘埃粒子计数器检查，打印时间就要15-20min）？（QT）
   答：自净时间可按GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范中规定方法测试。我国附录一第十条（八）规定：应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。在自净时间的风险评估中，通常在B或C+A条件下，不可能出现问题，况且（七）中规定的时间为15～20分钟（指导值）。
   从ISPE的图（参见ISPE-2009 HVAC 第257页）可以看出，换气次数为30时，自净时间约为14分钟，换气次数为20次/时，约为21分钟，现企业B、C的操作的灌装间，换气次数比30要大得多，自净时间要达到要求是轻而易举的事，D级区是法定的最低级别，如在20左右，也不会的问题，如一次测试不合格，可重新进行测试，如再不合格，则应分析原因，并对结果作风险评估。
   从下图可以看出，换气次数为20时，自净时间约为14分（从1万级下降到100级）；当换气次数为30时，自净时间只需9分钟。

ISPE-2009 HVAC P257. 换气次数与自净时间相关性曲线

   自净时间的测试获得的是系统净化的大体能力，稍有一点上下，可记录下来，不必大做文章，无非是再测一次。当环境监控的结果表明生产环境受控时（动态），那么，再去测试那种粗放式的参数并无实际意义了。
362. 熔封的玻璃安瓿小针，灭菌测试时如何测试产品的实际温度？（QT）
   答：可用同一规格的西林瓶代替。
363. 安瓶灭菌检漏采用色水检漏是否与第70条（四）冲突，如何控制其风险？
   答：检漏不属灭菌过程。检漏中检出的缺陷瓶应当丢弃，极微小的漏可能检不出，这是可以接受的。在风险管理中，没有零风险的产品。
364. 纯蒸汽要验证哪些项目？（QT）
   答：物理项目包括：干燥度、过热、不凝性气体。请见The European Standard EN 285。
365. 终端过滤器的滤芯如何去热原、保存（无菌）？（QT）
   答：按欧盟及WHO，除菌过滤器应在一个工作日内使用，否则要通过验证。不建议重复多次使用液体除菌过滤器。有一点要注意，当最终药液的除菌过滤器用于某些热稳定性差的产品时（例如蛋白质），经清洗后再灭菌，结果部分副产物污染了滤芯，用常规检查方法是检不出的，会给产品带来质量的风险。至于由微生物导致的细菌内毒素达到了要去热原的水平，实在是太可怕了。还是要从原理上去多考虑欧盟及WHO规定的初衷，不要因小失大。
366. 洁净区自净时间测试方法应选择哪个标准？ISO还是国标？
   答：新规范GB50591-2010，第127页对自净时间的检测有介绍
   此外，可参见本文第359题的解答。
367. 最终灭菌产品浓配、稀配工序人员所用的洁净服、工器具和内包容器（瓶、胶塞）是否需要灭菌？（QT）
   答：这些问题，需要根据风险情况来定。通常的做法：灌装机上的工器具是灭菌的；瓶子是不灭菌的，洁净服也不灭菌；胶塞二可，由企业自己确定。瓶子和胶塞不灭菌的理由是将他们和产品一起灭菌了。如将胶塞灭菌，那是一种技术上的强化措施，并非法规要求。
368. PVC软袋灭菌后完整性测试设备有哪些形式？哪种最好？（QT）
   答：高压电测试法，还有的采用抽检（定重加压法）等，评估方法是否适当，要同时考虑操作的简便、可靠性和经济性。
369. 最终灭菌的配药罐装管路清、洗灭菌后，管路系统在密闭条件下存有少量的冷凝水行否？或应再次打开，排尽冷凝水自然晾干？还是必须马上吹压缩空气干燥？（QT）
   答：按GMP要求，管路在不使用时，应能将水排尽，设计上有~0.1%的坡度。对可最终灭菌的产品而言，SIP是降低生物负荷的一种措施，结束后，将冷凝水排空，不必用压缩空气吹干。由于配罐及管路壁总不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生产前，用一定量的新鲜注射用水淋洗整个系统。
370. 软袋生产中如何保证袋中微粒，因袋膜是外购，经静电除尘后，切膜工位又会产生胶丝或微粒，如何去除？目前行业有什么新装备新方法？（QT）
   答：本题是非GMP的技术性问题。软袋膜生产中有严格的措施，膜内部微粒的风险极小，切膜工位产生胶丝目前是通过目检剔除的。
371. 软袋口管，产品清外包可否设在原辅料清包处（共用一个外清包）？（QT）
   答：软袋口管外包的清洁，因其用量小，可考虑与原辅料清外包间共用区域。由企业根据实际情况确定。
372. 软袋检漏有何在线检测措施？（QT）
   答：检漏的重点在船形管的熔封点，可考虑用高压电检测法。
373. 软袋焊袋、盖、管口模具是否每天灭菌？（QT）
   答：每天清洁，不一定每天灭菌，因为它本身就在高温下运行。
374. 西林瓶材质未变，变更西林瓶供应商，做了6个月加速稳定性考察，持续稳定形考察可否与变更后生产的产品同步做，还需做相容性试验吗？(QT)
   答：这涉及注册方面的问题。做了6个月加速稳定性考察后，持续稳定性考察与变更后生产的产品可同步做，不需要重复做相容性试验。
375. 不溶性微粒检查可否与微生物限度检查共用人、物流通道及空调系统，细菌内毒素检查也需在洁净检测条件下操作吗？(QT)
   答：不溶性微粒检查、细菌内毒素检查均不强求在清净区做；前者在一般控制区加一个单向流（净化操作台）即可；细菌内毒素检查可在一般控制区做。过高的级别要求，不符合风险管理的原则，那是不合理使用资源。
376. 计划新建最终灭菌C+A小容量注射剂车间，2条生产线能否先安装一条，通过新版GMP认证后再安装原GMP车间的一条生产线，还需要再次认证吗？(QT)
   答：原则上说，第一条要认证，第二条要再认证，具体请咨询主管部门。
377. 原SVP（最终灭菌小容量注射剂）GMP车间有2条生产线，为不影响市场正常供货，能否保持一条生产线生产，拆移一条生产线至新建车间安装，经空调系统验证合格后，再拆迁第二条生产线？(QT)
   答：从经营方案上考虑是理性的，水系统、HVAC及厂房等仍需确认，但认证不太可能是一次性完成的，请咨询当地主管部门。
378. 是否可从穿洁净衣间进出洗衣间？（QT）
   答：进出洗衣间需用图表示才方便讨论。穿着洁净衣，在本区内活动是允许，例如去邻毗的房间接收要洗的衣服，应是可以的；但穿洁净衣走出，要走到低级别的走廊去，那就不应该了，应采用正常的更衣程序。
379. 是否可以在生产区的洁具清存间配制消毒剂？（QT）
   答：在B级区，“洁具间”只保存干燥的清洁用材料，可存放日常用的消毒剂；在C级区，如有适当通风的柜子，应也可考虑，消毒剂应密封保存，使用时再打开。这样的细节问题，仍应考虑风险，但应兼顾实用性。
380. 容器具清洗、干燥、灭菌是否在可以在同一操作间？（QT）
   答：请从质量风险管理的角度去考虑，冻干的清洗、干燥、灭菌不就是在同一间的吗？要根据企业的具体情况去考虑，不应没有具体情况及数据支持，就做出是否适当的结论。
381. 胶塞、铝盖清洗、灭菌设备是否可以与容器具清洗灭菌设备放在同一操作间？（QT）
   答：原则同上。
382. 高效与反渗透膜更换依据，是根据测试结果还是根据时间更换？（QT）
   答：根据监测结果，例如电导，这是很容易测试的项目，如只根据时间，就缺乏科学性，因为生产安排随着市场而变化，原水的水质及产水量也会随着时间而变化，定时却显示不出它的合理性。

383. HVAC系统高、中效过滤器的预警和纠偏限度如何制定？是根据历年数据或测试结果？（QT）
   答：与水系统及环境监控等情况有所区别，通常更换是根据压力的变化，当达到初始阻力的二倍即更换。可以保证洁净区有适当的送风量为目标，设警戒和纠偏限度；也可根据历年数据或测试结果，定一个比较安全的时间限度，定时更换。如设计算机报警及自动控制，那么就可凭数据更换了。
384. D级洁净区及微检室消毒周期以及消毒剂的品种选择？（QT）
   答：企业应有一个消毒剂使用指南，规定不同洁净区通常采用的消毒剂、浓度、配制方法及使用注意事项。消毒剂的种类很多，可分为杀孢子剂如SPOR-KLENZ® Concentrate，高效消毒剂如LpH系列和Vesphene（酚类消毒剂）、中低效消毒剂，如70%乙醇、含0.5%醋酸洗必泰的70%乙醇液(W/V)、0.1%新洁尔灭、2%(w/v)戊二醛等。低级别的D级区域通常不用杀孢子剂，因为杀孢子剂对彩钢板的表面层有一定的腐蚀作用，而且该环境对产品的风险很低。
385. 各种不锈钢材料管道、墙体是否需要定期清洁？（QT）
   答：需要定期清洁：一般控制区只使用饮用水，清净区的表面消毒可采用上题中的消毒剂。C级及B级区，有时会使用杀孢子剂，如一月一次或在环境监测结果表明有必要时。清净区的清洁通常用纯化水，无菌操作区则用注射用水及消毒剂。

386. 阳性微检室排风灭活装置有什么形式？（QT）
   答：阳性对照接种通常使用生物安全柜，生物安全柜的型号不同，设置也不尽相同，应考虑生物安全柜的型号和工作原理。原则上说，生物安全柜自身带高效过滤器，它们能有效截留微生物甚至病毒。不再需要在排风口另外加HEPA过滤器了，不宜脱离设备、操作及风险去盲目要求设直排风。
387. 液位计计量方式误差如何减少？（QT）
   答：液位计种类较多，请与供货商联系。
388. 纯化水输送系统是否一定要用隔膜阀，不能用球阀？
   答：在制水的前段可用球阀；在使用回路不采用球阀，而采用隔膜阀，以降低微生物污染的风险。
389. 设备清洁验证的新方式以及预防性维护保养的要点？（QT）
   答：设备不同，清洁方法也不同，要根据供货商的说明书进行维护及清洁。清洁验证的详细要求和注意事项，请参见PDA第29号技术报告《清洁验证》。
390. 定期对各车间防止污染和交叉污染的措施的有效性和适用性进行评估，多长时间做一次合适？（QT）
   答：需遵循具体问题具体分析的原则，先需要趋势分析的数据，很稳定时，频率低，时间长，例如可一年一次，但不很稳定时，要特别注意查找原因，多长时间，要企业自己根据实际情况作决定。