说明：
   1、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
    2、阅读范例：
    对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
     A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
     B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
     C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
    3、本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.oyg.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
    4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

    5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。

无菌药品部分

（二）附录（FL）
261. 是否需要做C级区的气流组织的烟雾测试？（FL1-13）
   答：建议在关健点，如投料口做一下，以强化人员操作的管理措施。测试烟雾气流方向采用以纯化水为原料的发生器，而不是高效过滤器采用的DOP或PAO，有些企业测试时有误区，使用了PAO等。采用纯化水的烟雾发生器国内外均有货供应，国内的企业如苏信www.szsxjh.com，网上可查。
262. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？(TZ-51、FL-29)
   答：直接与地漏相接的采用阀门，那种情况无空气阻断，但风险极小，可接受。其它不需要，因为排水管路是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出，可能性不大。如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装有问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。
263. Fo<8注射剂，灌装是否必须B+A，C+A是否可行？C级进B级是否必须经过气闸缓冲再穿无菌衣？（FL1-13）
   答：据悉，目前国内是这样掌握的，在B+A下完成。从C级进入B级，通常的做法是先穿无菌衣，经气闸进入B级区。人员很少时，穿无菌衣即为气闸式（无菌检查实验室），二侧门的开、关有一滞后时间，以加强洁净效果。
264. 按无菌操作设计的小容量洗、烘、灌生产线隧道无菌烘箱冷却段未设在线灭菌，是否可行，需做什么验证？(FL1-70(四)
   答：请考虑这样的事实：当停机时，B级区对D级区有压差，经HEPA过滤器的空气，始终从高级别流向低级别区，“百级空气”（不是单向流）保护着冷却段；B级区的接瓶盘及传输带，只能消毒，不能灭菌。因此，对冷却段尚没有灭菌的要求，尽管学术界有一些讨论。此外，在开机时，有一个稳定时间，一开始没有瓶子，当瓶子从洗瓶机过来时，冷却段的传送带可能已灭菌。总之，可不考虑灭菌的要求。
265. B级区无菌柜出料上方设置的A级单向流罩安装在线监测尘埃粒子，同时还需监测浮游菌吗？(FL1-12)
   答：浮游菌的监测要求是，不是在线，而是定期，频率由企业根据验证、监测及风险管理的原则确定。
266. B级区需做气流在线检测吗？A级单向流下气流形式检测频率多长？(FL1-8)
   答：法规上B级区有测试悬浮粒子的要求，许多企业安装了在线检测仪。气流形式是在设计中考虑的，在确认时需做试验，但没有在线测试气流方向的要求（如这样做，反而干扰生产，不符合GMP要求了）。A级单向流气流形式的测试，通常在系统验证/再验证时才考虑。
267. 对于可最终灭菌产品的洁净空调系统是否要一定有定期的消毒措施，如甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒等？是否要求采用一种以上的消毒方式交替使用？(FL-43)
   答：可最终灭菌产品洁净区的HVAC是否要用甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒的问题，有过许多次的讨论。这要看环境是否处于有效的受控状态，如是环境监测的结果表明环境始终处于有效的受探状态，那么没有必要对HVAC进行消毒。
   如果开车、或长期停车，在运行前想用甲醛熏蒸，那要严格控制（对人员的危害），没有必要再采用其它方式。汽化过氧化氢消毒正替代甲醛熏蒸，臭氧消毒由于影响因素较多而呈下降趋势。请注意，即使在欧美，隔离操作器只用汽化过氧化氢，也没有一种以上消毒方式的要求及做法。

268. 对洁净间的温度和湿度有无具体要求，还是企业可以根据品种的特点自行规定？如果可以，与《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）的要求如何匹配？（药检所进行洁净间检测依据该标准，温度需18-26度，相对湿度45%-65%）（FL1-11（九）
   答：设计规范是通则要求，不可能包括所有企业的具体情况，例如，泡腾片的生产，相对温度要低于20%，因此，2010版规范附录一第十一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。符合此要求即可。
269. 附录一第十章 47条关于培养基模拟试验，如是生产原辅料，管路全是密封的，是否也需要培养基的试验？（FL-47）
   答：无菌药用原辅料即是无菌药品化学品，如果是以无菌操作生产的品种和工艺（不可作最终灭菌的产品），应作培养基模拟试验。参见：PDA 第28号技术报告。
270. 《附录1：无菌药品》第七章厂房，车间的地漏可否用同一条排水管（所有地漏都有装水封）（FL1）
   答：GMP不规定这些技术细节。可根据车间的大小及其它实际考虑是否采用同一排水管路。地漏的水封不管是哪个生产区（除B+A外）均应设置，要注意地漏水封的设计和建造，方便维护，不易堵死。
271. A级动态监控是否一定要在线监控手段？（FL1）
   答：我国法规没有此要求，因对无菌操作瞬时发生的偏差不方便取样，才采用了在线监控的手段。

272. 无菌检查室的传递柜是否需要洁净单向流？（FL1）
   答：通常不需要，因为物料外包装总是要消毒处理的，单向流在这方面起的作用极为微小。加了单向流，作用不大，还要增加投资及检漏等工作量，有些不值得。
273. 铝盖在药厂不适宜清洗（因为清洗会变形），请问目前国内铝盖的清洗方式？有免清洗的吗？(FL1)
   答：小规格的铝盖可能可以清洗，大的不宜清洗，因此，如在无菌区轧盖，铝盖通常只灭菌，不清洗；如不是在无菌区轧盖，则灭菌也不需要。
274. 环境灭菌：甲醛效果好，但致癌，欧美已禁止，还有更好更为可行的方法吗？(FL1)
   答：汽化过氧化氢。请注意：如果不是无菌操作区，不需要对环境“灭菌”；如果环境的所有指标表明，生产环境始终处于良好的受控状态，也不需要环境“灭菌”，人的是环境的主要污染源，因此，关键是控制好人员，要通过各种方式降低环境的污染水平，但不一定要采用汽化过氧化氢来大消毒。
275. 灌装后的西林瓶产品，如何合理的传到“C+A”轧盖区？(FL1)
   答：请质量、工艺、工程部门的人与设计院讨论。原则意见：用传送带，设单向流保护，B级区对C级区要保持规范要求的压差10帕。
276. 铝盖在C+A轧盖工艺时可不灭菌，也就是铝盖可以是无菌的，而轧盖前产品视为不密封的，如何保证无菌？(FL1-13)
   答：加了胶塞，虽然密封没有最终完成，但它决不是敞口。请注意质量风险管理的基本原则，以及优良设计规范的核心理念。没有零风险的产品，就是最终灭菌的产品而言，国际上认可的标准是微生物污染概率小于百万分之一。瓶子已有胶塞，而且对胶塞与瓶的配合要检查，移位或缺胶塞的作废品剔除，然后再轧盖，强化密封，保证运输及整个有效期内的无菌特性。没有必要从文字上将条款前后对立起来，建议你看QRM和GEP，理解其核心理念。
277. 很多药厂在冻干车间改造时，采用单向流小车转运罐半加塞中间体，但从灌装机到单向流小车，和从单向流小车到冻干机之间的转运还是手工转运，这样能否通过GMP认证检查？（FL-13）
   答：是否通过GMP检查的问题--不好回答，因为专家意见不是主管机构的检查判断。有适当的措施并有适当的气流形式，应能将污染的风险大为降低。不宜对大门冻干机简单地持否定态度，要看措施和实际的结果，微生物污染的概率能低达到万分之一，即可认可。
278. C级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。(TZ-51、FL-29)
   答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。另要注意，漏斗形式的空气阻断是一种最简单的形式，如考虑节能及节水，空气阻断的形式要复杂得多，应研究国际标准的内涵，加深对空气阻断的理解。
279. 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证？（TZ-138、FL2-20）
   答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。

280. C+A无菌药品轧盖是否需“动态”监测A级区粒子，风速和浮游菌？（FL1-13）
   答：先将概念搞清楚，C+A中的A为A级送风，不是A级区，不需要动态测试，可参照A级的要求，作静态测试。
281. C+A背景下无菌药品轧盖对加胶塞效果的有效监测有哪几种，除了影像拍照外用光电监测高度是否可行？（FL1-13）
   答：无菌生产中，C+A的轧盖，我国规范及WHO无菌药品均无景像检查的要求。这是检查中参照欧盟标准提出的。实际操作也不是照相，而是光电测试法，检查胶塞边与瓶口之间的空隙是否在设定的范围之内，以避免污染的风险。请注意，这类仪器本身有精度要求，例如，在可信度95%下，它应能达到万分之一的检出率。否则仪器的安装会失去它的实际意义。
282. 改造项目：自动胶塞清洗机出料口为人工开门，是否可行？（门口有单向流保护，ORABS接料）。（FL147）
   答：ORABS即是开放式限止人员接触系统。可行与否，要通过测试凭数据说话。如果培养基灌装能达到低于1/5000的水平，平时能够保持这个水平，那当然也可。人员的无菌操作技巧十分关键，因此，要十分重视对人员的培训与考核。ORABS在操作人员站立的位置（必要时要开启门操作）有时还设单向流，有半垂帘局部保护，以强化防污染措施。
283. B+A和C+A中A级区如何消毒（含单向流车）？（FL1-44）
   答：采用适当的消毒剂，由于这个区域属核心区，不应采用通常地面、墙壁等用的消毒剂。
   最常见的是经除菌过滤的酒精，异丙醇，必要时可用杀孢子剂，它们具有强氧化能力，可杀灭所有微生物，过氧化氢(30-90%不等)、过氧乙酸(18-20%)等。其优点是消毒后在物品上不留残余，但高浓度时可刺激、损害皮肤黏膜、腐蚀物品。其中过氧乙酸常用于被病毒污染物品或皮肤消毒，一般消毒物品时可用0.5%，消毒皮肤时可用0.2-0.4% 作用时间为3min。在无人环境中可用于空气消毒，用2%过氧乙酸喷雾(按8ml/m3计算)，或加热过氧乙酸(按1g/m3计算)，作用1小时后开窗通风。
284. 更衣流程中，手消毒和更衣哪个是需要联锁，原因是什么？手消毒可否做成气井，减少压力增加。（FL1-30）
   答：人员气锁的设计，要根据产品及工艺的要求来定，有三种不同形式的气锁：梯度式、负压式及正压式，详见ISPE-2009第8.3.3节中的内容。联锁也不是只有一种形式，可以在最后一节；如人员少时，可能就在穿无菌衣间的二侧（如无菌检查实验室），但二扇门的开关最好有一个滞后时间，让此间能够适当自净一下。总之，GMP对技术手段不作呆板的规定，这有利于技术的进步和适应企业的各种不同的需求。
285. 除菌过滤器一个在C级，一个在A级，距离过长，中间有很多残留，是否可以变通一下，双A或B+A。(FL1-13)
   答：问题不够具体，长，长到多少？另是什么样的产品？原则说来，这二级除菌过滤分别设在B+A及A级是可行的。
286. 无菌灌装联动线（血袋灌装）真空系统检查要点及技术要求。（FL4）
   答：请根据工艺及设备运行情况进行风险分析，现无介绍，不便回复。
287. GMP附录1第10条：有关悬浮粒子的动态监测点。问题：（FL1-10）
如何确定A级区动态监测点？是否通过工艺过程风险评估结果，将高风险的区域而确定在线监测仪的安装点？风险低的位置是否不需考虑安装在线监测仪？如图：冼瓶机→装瓶→清洗→灌装→上塞→轧盖→传输→外包在哪些点要设在线监测？
   答：风险评估的目的是鉴别风险，找出影响质量的关键因素，将其控制在可接受的水平。因此，A级区微粒的连续监测仪应在关键点上，低风险的点可以不安装，只采用定期监测的手段。设置连续监测点的位置主要在产品或内包材料的暴露点，例如来自己隧道灭菌器送瓶的入口、灌装点等，要根据产品及工艺的实际情况来定，这里只介绍一个原则。从以上流程图看，洗瓶、轧盖、传输及外包不需要设在线监测点。
288. 关于无菌注射剂的悬浮粒子与微生物在线监测点如何设置？（FL-9）
   答：以前题目中，已有讨论。有企业提出如下方案：加粉位置，加塞位置，灌装位置，隧道烘箱出瓶处，B级与A级交叉点，人员操作位置。在此方案中，B级与A级交叉点以及人员操作位置的概念不清楚。请企业与供货商讨论确定。
289. 无菌原料传人B级区、A级区，应通过何种消毒方式？（FL-44）
   答：可采用不同的方式：1）无菌原料用纯化水清洗外壁后，消毒剂喷雾，搽试后经传递窗或物料气锁传入B级区；2）也可经汽化过氧化氢灭菌后进入B级区。
290. 在环境监测中，沉降菌的检出率远远高于浮游菌，浮游菌的采用量宜约多少？采用方式妥否？（FL1）
   答：认为沉降菌的检出率远远高于浮游菌采样的结果是值得质疑的，许多企业均没有观察到这种情况。沉降菌、浮游菌二者是互补的关系。通常的取样方式，是撞击法，让空气中的微生物撞击培养碟，经培养后，取得环境污染水平的数据。企业希望，浮游菌的监测点不宜设置过多，以免影响环境。这种意见与规范的原则相一致。
291. “过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。”一定量的药液是否为一个批次的药液？（FL1-75）
   答：条款是这样提的。因为一个批次容易比较，在一定的压力下，过滤一个批需要多少时间，压力及时间成为控制参数。如有异常，则需调查原因。将一个过滤器反复、多次使用不是一个值得提倡的方法，而使用固定厂商的过滤器过滤药液，在过滤工艺中，上述参数均较易控制。一定量的药液当然也可，只是加了一个计量及计算。
292. 新版GMP洁净区的风速，换气次数，温湿度是否有具体指标要求？
   答：在新版附录中有指导值，但应注意，不要将指导值看作产品的质量标准，因为对产品的保护有多种影响因素，气流的方向和人员的操作位置十分重要，它往往比单纯的风速，换气次数对保护产品免遭污染更有实际价值。
   规范附录一第十一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。据外方专家介绍，湿度通常控制在35%至65%范围内。温度可控制在18至28℃，具体要求，企业可根据产品工艺要求，列入URS。如无特殊工艺要求，则可按设计规范处理。
293. 除菌过滤器对验证的要求是否需要做得如供应厂家所要求的那样，对于现阶段的在制产品验证项目是否可以有其他选择？(FL1-75)
   答：企业常规生产用的除菌过滤要做泡点试验，其它参数试验应在研发阶段完成，包括微生物挑战试验。如以前没有做微生物挑战试验，则可委托供货商做，或获得同类产品的有效性证书，不应在本企业做。
294. 油相和水相是否可以用过滤灭菌？(FL1-75)
   答：这是否指乳剂？如是，不可采取除菌过滤的方法。
295. 非无菌生产的铝塑管如何达到无菌？比如：臭氧、环氧乙烷、雾化双氧水、辐照等？(FL1)
   答：非无菌药品用的铝塑管，是没有必要无菌的。如是非最终灭菌的产品，灭菌的方法也有多种，应根据产品及工艺的要求，注意灭菌效果、灭菌对包装材料的影响以及企业运行的实际条件，所提方法中臭氧、雾化双氧水通常只用于环境消毒，不会用于内包材料的灭菌。
296. 无菌外用制剂配制和设备清洗是否要求用无菌注射用水和无菌纯化水？(FL1)
   答：设备如果分为初洗和精细，显然要求是不同的，最后一道应取无菌注射用水和无菌纯化水。题目比较原则，请按质量风险管理原则处理。
297. 受热不稳定的原辅料是否可以用辐照灭菌？(FL1)
   答：有些热稳定性差的原辅料是可以用辐照方式灭菌的。是否适用于你的产品，要回答一个问题，你研究过辐照灭菌对产品安全性的影响？如果没有，那么如何进行质量风险评估？问题还得从QbD说起，研发不做，只是仿制，仿制过程又不清楚细节，这样就赶不上行业发展及新版GMP的要求了。
298. 如何理解新版附录一第七十条（三）的要求，当某个温度探头（程序控制用的温度探头）出现故障时，如何处理？（FL1-70（三）
   答：新版附录一（三）的条款是：应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。
   请注意，欧盟无菌药品附录以及WHO有关无菌药品指南均无此技术性提法。本条款的本意是低温点达到设定温度后，灭菌程序开始计算灭菌时间，以避免某些点温度偏低而导致产品的Fo偏低。它并不是指升温及冷却阶段的Fo不予考虑。例如，灭菌柜使用6个温度探头，只是有一个出现故障，5个探头已指示产品实际温度达到121℃，但有一个温度探头升温缓慢，误报为118℃，如等到这种故障探头达到121℃时，总的Fo可能会大大超标，完全有可能导致产品稳定性方面的问题。解决这一问题的方法很简单：灭菌柜采用双芯的温度探头（或在邻近的产品采用2个单芯温度探头），一个通往记录仪，另一个控制程序，一旦某点出现偏差，记录仪上为121℃，控制探头误报118℃时，可将此故障的探头屏敝掉（断开），让其它5个温度探头控制灭菌程序，保证Fo既不偏低，也不会偏高，总在设定的范围以内。另，有些灭菌柜的设置则以Fo来控制程序，不以温度为基准，故障的处理原则相同。