说明：
   1、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
   2、阅读范例：
   对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
     A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
     B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
     C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
   3、本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.oyg.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
   4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

   5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。

无菌药品部分

（二）附录（FL）
231. 无菌附录中，非最终灭菌产品操作示例中，B级区操作，其中的“完全密封容器”和“密闭容器”的区别，如何理解？(FL1-13[2])
   答：这个是比较难回答的问题，例如，胶塞加密封圈，成了“密闭容器”，但这种做法由人工操作，加大了污染风险，因此，企业可考虑比较切合实际的做法，符合规范附录71条的要求（WHO也是建议采用这一方法），采用适当的不锈钢容器灭菌，不过，卸载时要控制温度，温差大了，B级中空气吸入容器，会造成污染。
232. 是否认可“单向流车”在B级区内进行无菌传递（在两个局部A区之间）？能否简介需进行验证项目和标准？（FL1-13[2]）
   答：应当可以，但要注意转运过程及装、卸时的气流形式，另应注意消毒，有手套接触的不锈钢部件的表面用火烟消毒（烧一下），其它材料可用酒精消毒。
233. 附录1第三十八条中要求空调连续运行。因故停应作确认。正常停机后，重新运行，是否只进行悬浮粒子测试级别确认和动态检测达标（悬浮粒子、微生物）？
   答：这还是一个风险管理问题，要分析短时间停电的影响，有可能只需要作微粒的测试和适当的消毒。但长时间停车，应彻底清洁、消毒、测试微粒后再运行，至于微生物要求，因国内即时微生物测试仪还不普遍，可先取样，正常生产，之后再看微生物结果，不过，这样做，一定要有把握，否则会导致经济损失的风险。
234. 塑瓶生产中洗罐封联动机，由于在焊接过程中会产生烟气，那么是否要在机器上单独加抽风？（FL1-18）
   答：请将具体要求向供货商以URS的形式提出，有将异常的气味抽去的装置。控制好温度，通常不可能出现烟气，如出现过热，使塑料烧焦等问题，那是设备设计及维护的问题，没有执行好GMP。
235. 一般从罐装结束至灭菌开始，及稀配结束到罐装结束的时间都有规定并经过验证，那么日常生产中灭菌前的初始菌检查是否可以不做？（FL1-63）
   答：这个数据能更好地说明工艺过程微生物污染的受控情况，应作这样的检查。不做这种检查的理由是不充分的，日常生产中初始菌的检查为Fo及无菌保证水平的计算提供了计算依据，没有这个数据，只有Fo是不够的；如果是过度杀灭的灭菌程序，可不一定每批做这种试验，但仍有必要定期测试。请参见PDA第1号技术报告，更深入地了解基本原理。
236. 不同区域的物料运转是用传递窗好还是用气锁间的方式好？(FLI-46)
   答：二种均可以，这要根据企业的具体情况来决定。
237. 传递窗一定要用到单向流功能么？只用紫外灯的行不行？(FLI-46)
   答：参见第4题。如是低级别区之间，不需要单向流及紫外。高级别区，也要考虑必要性及效果。
238. 大容量注射剂玻璃瓶生产线，精洗后的瓶子到罐装前暴露在C级条件下是否符合要求，还是要用A级单向流罩保护（使用硬帘或软帘）?(FL1-13)
   答：用A级送风是一个比较好的方案，不建议直接暴露在C级环境。
239. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头？是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？（FL1-第十二章）
   答：问题的本身看不出你的产品采用何种灭菌方式，蒸汽、蒸汽与空气混合物或过热水。在前二种情况下，因有蒸汽变成冷凝水的相变过程，冷点通常都在灭菌柜冷凝水的排放口，如在热分布及热穿透试验确认了冷点，那么，这个点达到了设定温度及时间，其它部位的产品无菌能得到保证。设计不良的灭菌柜，还要注意温差情况，防止高温点出现产品稳定性方面的问题。
   水淋（Water cascade）或过热水喷淋（Water spray）灭菌柜，排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷点，也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷点，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认。设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制在温度探头的公差范围以内），相反，设计不完善的，其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介质能力不足时，可控性较差。因此，不能简单地作出结论。
   无菌药品的灭菌是关键工艺，非三言两语即能说明。建议参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。

240. A级单向流下的主要设备是否一定要罩在硬帘下？(FL1-13)
   答：灌装机有二种单向流的方式，基本都用硬帘，但加胶塞的地方，可能也会采用软帘；多数情况下，软帘只用在传输轨道等地方。GMP对技术性问题，没有呆板的规定。
241. 洗衣房的设置：如果要洗D级与C级的洁净服，洗衣房设置在什么级别比较好？能否用同一台洗衣机但两个区域的衣服分开洗？(FL1-26)
   答：这要看你生产什么？如是全无菌操作的产品，洗衣房宜靠近无菌操作区的位置，即C级更衣间附近；如是可灭菌产品，可在D级。同一台洗衣机，分批洗C级及D级的工衣，也是可取的方法。
242. 在洁净区内采风的干燥设备，是否还需对进入干燥设备的空气进行过滤？(FL1-42)
   答：提的问题比较原则，通常要求过滤，但未必是高效过滤，要看你的品种及干燥后的工艺，例如过热水灭菌后，有的企业要立即贴签，可能用干燥设备，此条件下，空气完全不需要过滤；注意不同情况，区别对待原则。
243. 非最终灭菌工艺的注射剂生产车间，所有级别系统的HVAC都为独立系统，非生产时间可否让B级区降频运行。而其他C级、D级区停止运行，利用B级区泄露到各级的泄露风量来保持微正压状态？(FL1-9)
   答：这种说法是对HVAC基本原理的误解，只有采用自动控制系统时，才可能实现节电的目标。利用B级区泄漏到各级的泄漏风量来保持C、D的级别是有很大风险的。如果要做这样的设计，必须用数据来证明它的合理性。
244. 水浴式灭菌柜在使用中要对纯化水质进行监控，监控的执行标准是否只是中国药典的标准？在实际操作中是否会出现灭菌一次后就不合格，需要换水？除在线安装电导仪可以实时监测电导率外，还应监测哪些项目？频次？（FL-63）
   答：企业要注意生产的品种和工艺对水的要求。水浴式灭菌柜的水量及使用时间应有适当控制，通常一天使用后即应更换，不能无限期使用。注意：当产品为工业蒸汽灭菌时，其冷凝水只是去离子水，欧美过热水灭菌可采用去离子水（软水），当然也可采用纯化水。电导控制的说法尚在讨论中，因为有些产品破损了，对电导并没有什么影响，水与空气接触时间长了空气中的二氧化碳溶解入水中，电导变了，无法反映水质的变化，用电导来控制水质没有科学性。某些企业为了节水节能，循环水采用了贮水罐（卸装时，底部的水抽到上面的贮罐去了），而产品本身又具有导电性（如氯化钠），也可能可采用电导来控制水质，但目前均无国际标准的依据，没有强求的必要。还在一种说法，说是循环水的控制主要是细菌内毒素，这种说法也是缺乏依据的，因为我国纯化水并没有细菌内毒素的控制限度；只有欧洲药典的纯化水有细菌内毒素的控制，标准同注射用水，不过欧盟允许用纯化水来生产透析液，而我国的透析液是作为LVP来处理的，必须用注射用水为工艺用水。我们应研究国外企业的实践和控制标准，但切不可随意套用国外的标准。
245. 现有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29)
   答：请见邓海根老师的讲义，已比较明确。特别要强调的是：注意水封的清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维护十分方便；另外，要避免双重水封，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导致污染的风险。
246. 轧盖操作在什么情况下可选择C级背景下A级送风环境中进行？在什么情况下选择D级背景下A级送风环境中进行？（FL1-13）
   答：先要明确产品的类型，是全无菌操作还是可最终灭菌的产品。如是前者，由企业根据实际情况来确定，没有强制的规定。在国际上，可最终灭菌的产品法规上无A级送风保护的要求。
247. 铝盖灭菌采用臭氧合适？采用臭氧灭菌铝盖能否达到无菌要求？铝盖灭菌还可采用其他方法吗？（FL1-第12章）
   答：不可最终灭菌产品在B级区轧盖，铝盖不应用臭氧，而应采用蒸汽灭菌。

248. 无菌生产的隔离操作器可以在D级下进行无菌生产吗？（FL1-14）
   答：可以。
249. 最终灭菌工艺小容量注射剂（玻璃空瓶型）在罐装区域加装A级单向流保护。以A级单向流保护是按静态进行确认，还是要按动态确认？（FL1-13）
   答：这里是A级送风，只是静态的要求。
250. BFS在吹塑时也会有高温，对药液有影响？此种偏差要否作注册工艺变更处理？（FL1-18）
   答：吹塑温度对药液影响应在研发阶段完成，以确定设计空间。如温度偏高超过设定运行限度，但仍在设计空间范围以内，则不需要作注册工艺变更来处理。如这项工作根本没有做过，那是研发的缺陷，当生产过程中出现这种情况，可能要报废产品，除非有数据证明产品的安全及有效性。
251. 阳性接种室一定要用生物安全柜吗？（FL1-47）
   答：在培养基灵敏度试验中，要接种5种至6种药典规定的标准菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建议采用生物安全柜，这样同时解决了阳性接种污染风险和从事灵敏度试验人员的安全问题。
252. 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时，水封处水反压造成影响。(TZ-51、FL-29)
   答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题：水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就可得到一个结论，不需要安装单向阀。
253. 无菌检验所用灭菌设备是否须按2010年版GMP附录1第70、71条进行配置和管理？
   答：这二条是灭菌的基本原则，应按这二条的要求执行。
254. 无菌生产工艺是否包括最终灭菌产品工艺？（附录第1条，第59条）
   答：第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第五十九条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。此问题的提法在概念上不清楚。无菌生产工艺（Aseptic processing）是不包括最终灭菌产品工艺的，第五十九条 此要求是无菌生产的必要手段，即无菌生产工艺生产过程中，会用到灭菌工艺，如定位器、工器具、衣服、手套等，与产品的最终灭菌无关。
255. 小容量注射剂是否灭菌前后均要进行检漏？（FL1-77）
   答：灭菌后检漏，灭菌前不需要检漏。
256. 用121℃，10min灭菌的产品，灌装区A级单向流下是否必须要装手套，是否需在线连续监测尘埃粒子浮游菌等？（FL1-13）
   答：所提问题有概念上的误区，可最终灭菌的产品，不需要A级单向流保护（动态要求），只需要A级送风（静态要求），手套总是需要的。无在线连续监测粒子的要求。更不需要浮游菌的“在线测试”。即使是不可最终灭菌的产品，也没有浮游菌的“在线测试”的要求。
257. （最终灭菌的PVC软袋）可否通过验证找出灭菌柜温度探头插入袋内药液的灭菌温度压力曲线与温度探头插入模拟溶液（如装100ml注射用水的玻璃瓶）的灭菌曲线的差异，从而确定对应关系，在日常灭菌时，将温度探头插入模拟溶液中，代替插入产品袋内，这样是否能通过GMP检查？(FL1-70(一)
   答：这在欧美是一种很常见的做法，在灭菌柜的设计上就有这种先例和实践，它们叫pilot bottle或reference bottle（参照瓶），以此替代将温度传感器插入产品。在灭菌程序的控制上，欧美还有只将温度传感器放在产品旁边而根本不插入产品的做法。理由是，它们对灭菌进行了设计空间的研究，例如，它们确定的Fo低限为8.5，高限为17，低限保证无菌，高限保证产品稳定性，而且制订标准时留下了安全余地，它们用无线探头与插入产品作过Fo对照，使产品Fo实际控制Fo在11-12，这让温度探头直接插入产品“相形见绌”了。还有一些产品如腔袋，有内外二层包装，没有地方可插温度探头，这在国外至少有15年的生产史。总之，GMP建立在科学和数据的基础上，如有充分的数据和完善的验证报告，应能通过检查。
258. 生物指示剂是否需要放到软袋药液内，还是放入灭菌柜腔内？（生物指示剂为3M带培养基指示剂）（FL1-63））
   答：生物指示剂一般应放在软袋内，这样更有代表性；如设计方案，做了对大量照试验，有Fo软袋内、外有大量的对照数据，当然放在外面也不是不可以。但前一种方法在评估时相对简单。后一种需要通过计算来评估，有一定的复杂性。
259. 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻隔？灭菌柜安装在一般生产区？(TZ-51、FL-29)
   答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险，欧美均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑，设空气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的风险，这是GMP不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。
260. C级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水？(TZ-51、FL-29)
   答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的；洗手或冲洗器具的水池可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度，不设空气阻断。