10月9日，FDA发布了《生物类似药和可互换生物类似药的批准后生产变更 - 问答》指南，是2024年发布的同名草案指南的定稿版本，解答了FDA如何监管生物类似药上市后生产工艺变更的常见问题。本次修订旨在与ICH《Q5E：生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性》原则保持一致，并针对此前指南中未涵盖的“可互换”产品的生产变更问题提供更明确的指导。

FDA指出，本指南旨在告知申请人：对于不同的报告类别，应提供何种性质和类型的信息，以支持已获批生物类似药和可互换生物类似药的生产变更。

该指南还进一步明确了如何利用原始351(k)生物制品许可申请（BLA）中的比对分析评价（comparative analytical assessment，CAA）数据。并且针对不同的报告类别，纳入了关于产品质量数据的新考量因素，FDA强调，应在最适合检测质量属性变化的工艺步骤对变更后的产品进行评估，可能需要比较多个生产阶段。例如，若变更发生在原液（drug substance）生产过程中，且可能影响制剂的质量属性，可考虑对中间体、原液和制剂进行评估，以支持可比性判定。

在进行可比性研究时，申请人应纳入经过充分验证的内部参比物质（in-house reference material），作为可比性研究的重要校准点（important calibration point），以支持变更前后产品的可比性。若变更前后物料的质量属性存在差异，可能无法仅凭两者比较证明可比性，一种方法是利用原始获批申请中的参照生物制品CAA数据，评价差异的潜在影响和可接受性，为变更后产品的可比性提供论证依据。

指南还对引入多产品生产区域或多产品委托生产设施的申报提供指导，鉴别检验是识别和控制风险的工具之一，当引入的区域/生产设施已在生产同品种产品（参照生物制品或生物类似药/可互换生物类似药），仅靠各产品的单一鉴别检验，未必能区分不同产品。因此，申报资料中应充分描述实施的生产和控制，使FDA能够评价其是否足以防止交叉污染或混淆。

此外，指南中的Q4，进一步明确了351(k) BLA项下尚未获批剂型或规格的补充申请建议。需提供相关资料以证明，拟申报产品的剂型和规格须与参照生物制品相同，虽在临床非活性成分方面存在微小差异，但与参照药高度相似，且在安全性、纯度和效力（potency）方面不得存在有临床意义的差异。申报可互换产品的，还须满足PHS Act 351(k)(4) 所述的可互换性标准。此类变更通常视为重大变更，应提交PAS。

FDA同时更新了《生物类似药研发与〈2009年生物制品价格竞争与创新法案〉（BPCI Act）问答》指南，删除涉及批准后生产变更的第I.20项问答。原指南发布时，FDA对可互换产品的经验有限，未在该问答中提供相关建议；FDA现已认定，生物类似药生产变更的原则也适用于可互换生物类似药。