近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来一系列进展。礼来公司（Eli Lilly and Company）公布三重激素受体激动剂retatrutide两项关键性3期临床试验的积极顶线结果，并计划于2027年第一季度向美国FDA递交上市申请。Arrowhead Pharmaceuticals公布plozasiran治疗重度高甘油三酯血症的两项3期研究结果，药物显著降低甘油三酯水平，并减少急性胰腺炎事件。美国FDA受理Dyne Therapeutics的杜氏肌营养不良症（DMD）抗体片段-寡核苷酸偶联疗法zeleciment rostudirsen的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格。本文将节选其中部分重要进展作简单介绍，仅供读者参阅。作为医药创新的赋能者，药明康德为全球合作伙伴的寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物开发提供高效、灵活和高质量的解决方案。针对抗体偶联寡核苷酸（AOC），药明康德生物分析部（BAS）已建立覆盖PK、免疫原性和药效/生物标志物分析的综合支持能力。

Retatrutide：两项3期临床试验达到主要终点

礼来公司宣布，在研三重激素受体激动剂retatrutide在TRIUMPH-2和TRIUMPH-3两项关键性3期临床试验中均达到主要终点，使伴有2型糖尿病的肥胖或超重成人，以及伴有已确诊心血管疾病的重度肥胖成人实现显著减重。Retatrutide是一款每周给药一次的单分子疗法，可同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素受体。

在TRIUMPH-2试验中，retatrutide的全部3个研究剂量（4 mg、9 mg和12 mg）均使伴有2型糖尿病和肥胖或超重的成人在第80周实现显著减重，并改善血糖控制。接受4 mg、9 mg和12 mg retatrutide治疗的受试者体重平均分别减轻29.8磅（12.7%）、45.4磅（19.1%）和49.6磅（20.8%），糖化血红蛋白（A1C）平均降幅最高达到1.6个百分点。

TRIUMPH-3试验纳入患有重度肥胖并已确诊心血管疾病的成人，无论其是否患有2型糖尿病。接受9 mg或12 mg retatrutide治疗的受试者均实现显著减重，其中平均体重降幅最高达到55.8磅（22.6%）。最高剂量还使甘油三酯平均降低37.0%、非高密度脂蛋白胆固醇平均降低16.5%、收缩压平均降低9.3 mmHg、腰围平均减少7.5英寸（19.0 cm），超敏C反应蛋白（hsCRP）平均降低51.2%。

Plozasiran：两项3期研究达到主要终点并显著减少急性胰腺炎事件

Arrowhead Pharmaceuticals公布了plozasiran治疗重度高甘油三酯血症（sHTG）的全球3期SHASTA-3和SHASTA-4研究顶线结果。两项研究均达到甘油三酯水平变化的主要终点和全部预设次要终点，其中包括与安慰剂相比显著减少急性胰腺炎事件。

Plozasiran是一款靶向载脂蛋白C-III（apoC-III）的siRNA疗法，旨在抑制该蛋白在肝脏中的生成，从而促进富含甘油三酯脂蛋白的分解和清除。

在第12个月时，SHASTA-3和SHASTA-4研究中plozasiran组受试者的甘油三酯水平相较基线的中位降幅分别为79%和81%，而安慰剂组的降幅约为27%。对两项研究中的急性胰腺炎事件进行预设合并分析显示，与安慰剂相比，plozasiran显著降低了发生至少一次急性胰腺炎事件的患者比例以及急性胰腺炎事件的总发生率；在高风险患者中，急性胰腺炎事件减少100%。

Arrowhead表示，计划结合SHASTA-3、SHASTA-4和MUIR-3研究数据，于2026年年底前向美国FDA递交补充新药申请，将plozasiran的适应症扩展至重度高甘油三酯血症。

Z-rostudirsen：BLA获FDA优先审评资格

Dyne Therapeutics宣布，美国FDA已受理zeleciment rostudirsen，即z-rostudirsen（又称DYNE-251）的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，用于适合接受外显子51跳跃治疗的DMD患者。FDA已将PDUFA目标行动日期定为2027年1月21日。此次申请通过加速批准路径提交，以肌营养不良蛋白表达水平作为替代终点。

Z-rostudirsen是一款抗体片段偶联寡核苷酸疗法，由磷酰二胺吗啉代寡聚物（PMO）与靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的抗原结合片段（Fab）偶联而成。该药物旨在提高PMO向肌肉及中枢神经系统的递送，通过外显子51跳跃促进接近全长的肌营养不良蛋白生成。

此次BLA主要基于全球1/2期DELIVER试验注册扩展队列的数据。该队列共纳入32例适合外显子51跳跃的DMD患者，其中24例接受20 mg/kg z-rostudirsen治疗，8例接受安慰剂。治疗6个月后，z-rostudirsen组经肌肉含量校正的肌营养不良蛋白平均表达水平达到正常水平的5.46%，约为基线水平的7倍，研究达到主要终点（p<0.0001）。研究还在多项预设功能终点中观察到相较安慰剂的改善信号，药物整体显示出良好的安全性和耐受性。

Z-rostudirsen目前仍在DELIVER试验的长期扩展阶段和全球确证性3期FORZETTO试验中接受评估。此前，FDA已授予z-rostudirsen突破性疗法认定、快速通道资格、罕见儿科疾病认定和孤儿药资格。

Vortosiran：2a期研究取得积极结果

苏州瑞博生物及其子公司Ribocure Pharmaceuticals宣布，靶向凝血因子XI（FXI）的在研siRNA疗法vortosiran（RBD4059）在慢性冠状动脉疾病（CAD）患者中开展的2a期研究取得积极结果。Vortosiran是瑞博生物基于RiboGalSTAR肝靶向技术平台研发的siRNA药物，通过特异性抑制FXI基因表达，阻断内源性凝血途径激活，实现精准的抗凝与抗血栓作用。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验，纳入具有心肌梗死病史且接受阿司匹林标准治疗的慢性CAD患者。研究结果显示，vortosiran总体耐受性良好，可显著、剂量依赖且持久地抑制FXI活性。

在完成高剂量给药疗程、维持剂量为400 mg的患者中，FXI活性平均最大降幅达到92%，且在给药后持续数月。该数据为vortosiran在不同适应症中采用每3至6个月一次的潜在给药方案提供了支持。

安全性方面，研究中未观察到与治疗相关的严重不良事件、大出血事件或具有临床意义的非大出血事件。

多平台生物分析能力助力抗体偶联寡核苷酸药物开发

抗体偶联寡核苷酸的分析通常不能只停留在总抗体的检测，而需要进一步评估完整AOC、已偶联寡核苷酸成分、游离或脱落的寡核苷酸成分，以及相关降解或代谢产物。因此AOC生物分析需要在检测对象定义、平台选择、样本处理、方法选择性、灵敏度和稳定性等方面进行有针对性的设计。针对AOC的多组分和多检测重点的特点，药明康德BAS已建立覆盖PK、免疫原性和药效/生物标志物分析的综合支持能力，在PK表征方面，BAS可根据检测对象选择ELISA/MSD、LC-MS/MS、hybrid LC-MS/MS、RT-qPCR/qPCR、ddPCR、Hybrid ELISA和Hybrid-MSD等平台，支持总抗体、完整AOC、偶联或未偶联寡核苷酸及相关成分的分析。在免疫原性评估方面，BAS可基于分层检测策略，结合分子组成考虑抗体部分、寡核苷酸成分、连接子或偶联相关新表位等潜在免疫反应来源；在药效和生物标志物分析方面，BAS可围绕作用机制结合分子检测、蛋白检测、流式细胞术以及病理相关平台，支持靶标调控、下游药效变化以及相关生物标志物的综合评估。