长期以来，关于微生物控制和污染控制策略（CCS）的讨论多着眼于无菌药品。但在实际监管中，个别非无菌抗生素中检出多重耐药微生物导致患者安全问题的案例时有发生。7月13日，EMA发布一份简明扼要的问答文件，明确指出：即使是非无菌药品的生产，也不应局限于实验室检测，还应遵循欧盟GMP指南，引入质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）原则，结合CCS，从技术与组织两个维度采取严格的防控措施。

本文为问答要点概要，具体执行以问答原文及相应GMP条款为准。

技术措施：强化清洁验证与全过程控制

根据风险评估结果，生产企业应在生产设计及清洁流程中落实以下技术防控手段：

• 严格的清洁验证： 清洁验证研究应包含对直接接触药品表面的微生物取样，适当记录取样位置和技术。清洁验证应纳入干燥步骤等关键参数，以防止设备内部因残留湿度导致微生物滋生。

• 物料与水质管理： 审计清洁剂/洗涤剂供应商；注意清洁剂/洗涤剂有效期；防止配制过程中被污染；确保生产用水符合预期用途。

• 偏差处理与微生物鉴定： 发生偏差时，考虑引入表型鉴定策略分析微生物，以进行深度的风险评估。

• 检测与消毒的验证： 对原辅料、水、内包装材料、设备、环境及成品，均应使用经验证的微生物检测方法。进行区域消毒时，须证明所用清洁剂/洗涤剂的适用性。

组织措施：规范人员行为与环境监测

除硬件和技术控制外，EMA特别提醒人员管理与组织规范也是防范微生物污染的核心：

• 规范更衣与防护： 关键操作中实施规范的更衣程序，包括佩戴手套和口罩。进入关键区域前，应考虑对手套进行消毒。

• 持续的培训与考核： 负责更衣和清洁的人员应接受定期的实际操作培训与考核。针对生产人员的培训应明确涵盖生产活动及其他关键操作中的正确行为规范。

• 人员健康与卫生管理： 应密切监测和审查人员卫生与健康状况。

• 系统化的环境监测：实施环境监测，以确保生产设施持续满足药品生产要求且无污染风险。

非无菌药品的微生物控制需要从“终产品检验”转向“全过程风险管理”，但理论和实践之间往往存在一定距离。早在2021年，FDA出于对受污染产品相关的大量不良事件和召回的担忧发布了《非无菌药品生产中的微生物质量考虑》指南草案，但在一年后，行业组织和制药企业就因文件中新微生物检测要求负担过重呼吁修订该草案，该草案至今尚未定稿。

对拟向欧盟出口的非无菌药品生产企业而言，这一问答提示监管部门正借鉴无菌生产的CCS与清洁验证逻辑收紧尺度，有必要结合自身QRM开展系统性评估和差距分析。

此外，我国药监将着眼点扩展到原辅料微生物限度。2023年2月，CDE发布《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）》，因其在非无菌化学药品及原辅料申报过程中主要存在以下问题：未对微生物限度进行研究且未提供相应的风险评估资料；申报资料中微生物限度检查相关内容不规范、不完善，进口药品中检测方法与菌种来源不匹配等。CDE指出上述问题对产品质量控制和评价以及后续质量标准复核可能产生较大影响。