6月22日，FDA发布指南草案，为申办者采用定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology，QSP）方法整合数学建模、疾病特征及药物与生物系统的动态相互作用提供建议，以确定首次人体（First-in-Human，FIH）试验中的最低预期生物效应水平（Minimum Anticipated Biological Effect Level，MABEL）起始剂量。

该指南草案与美国卫生部（HHS）于6月22日发起的“临床试验开拓者行动”（Operation TrialBlazer）计划同步推出，也可视为FDA促进临床效率行动的重要步骤之一。

以下为该草案部分内容的概要，仅供阅读原文时参考。

QSP建模四大原则

MABEL较传统方法确定的起始剂量更为保守，适用于高风险产品（可引起T细胞激活及细胞因子释放等）。在FIH试验中应用QSP模型确定基于MABEL剂量时，申办者应考虑以下原则：

• 整合所有可用数据，包含体外研究、相关动物的体内研究、离体研究、计算机模拟研究等；

• 若使用动物数据，模型需纳入物种特异性数据，实现非临床数据转化为临床预测；

• 模型应反映从给药、吸收、分布到分子靶点结合、信号通路激活及后续生物学反应的完整事件序列；

• 随着临床试验数据的积累，申办者应及时优化QSP模型。

推荐的QSP建模实践

本草案在技术规范上与ICH 《M15 模型引导药物研发的一般原则》高度衔接。FDA强调，建模实践应确保QSP模型足够可靠。

在模型构建上，模型结构应表征疾病及药物靶向通路相关的生物学机制，识别关键组分，方程与假设须生物学合理。因数据有限而未表征的过程应予说明，并尽可能用替代模型结构评价其影响。

此外，申办者需使用可靠的计算软件开发模型并进行充分记录，并验证方程与代码实现无误。模型校准与确认过程须详尽记录。经确认的模型可用于预测不同给药方案下的药物反应，进而推算FIH剂量并给出剂量递增方案。

申办者还应开展敏感性分析与不确定性分析，系统评估单个参数变化对预测结果的影响，识别对结局影响最大的参数和结构假设，并清晰传达这些假设对拟议FIH剂量稳健性的影响。特别是，当QSP模型推算剂量与传统MABEL估计存在显著差异时，申办者应通过回顾性验证证明模型的可靠性。

FDA还明确了IND中应提交的QSP研究报告要求，并建议申办者在开发早期尽可能通过pre-IND会议或“模型引导的药物研发”（MIDD）配对会议与FDA沟通，就整体方法与信息缺口寻求反馈。