FDA于2026年5月28日定稿了两篇生物等效性（BE）相关指南：《ANDA申报药品的药代动力学终点生物等效性研究》和《建立生物等效性的统计学方法》。

查阅花脸稿可知，相对各自的2022年12月意见稿和2021年8月意见稿，两份文件存在大量修订，值得我国出海药企关注。篇幅所限，下文仅对比核心的“试验设计”章节的差异，供参考。

《ANDA申报药品的药代动力学终点生物等效性研究》

该指南针对通过简化新药申请（ANDA）提交的仿制药，明确了以药代动力学终点评估BE的研究要求，涵盖口服速释与缓释制剂、部分非口服给药系统的BE研究设计，以及高变异药物及窄治疗指数药物的特殊统计分析方法。

最终指南新增要求ANDA申请人必须提交其开展的所有BE研究信息，包括预研究和失败研究（还应提供失败原因）。

在试验设计章节，旧版意见稿将“两周期、两序列、两处理、单剂量交叉设计”列为首选，而最终指南将其重新表述为“单剂量、非重复交叉设计”，并保持了平行设计和重复交叉设计，共计三种选项。

关于剂量选择的灵活性，旧版仅提及因安全性无法使用最高规格时存在例外，而最终指南明确：

• 若健康受试者因安全性或耐受性原因无法使用最高拟上市规格，可以使用较低规格；

• 或者，申办方可考虑使用拟上市的最高规格，在产品的适应症所针对的患者人群中开展一项单剂量研究；

• 若上述两种情形均无法执行，还可选择在患者中进行多剂量稳态研究。

这一修订为高毒性或耐受性差的药物提供了明确的合规通道。

《建立生物等效性的统计学方法》

该文件系统阐述BE研究的统计学方法，涵盖试验设计、数据分析及等效性判定标准。

在试验设计的整体结构上，最终指南对其分类和适用场景进行了扩展。

在非重复设计（nonreplicate designs）方面，新旧指南的核心内容一致，均认可两制剂、两周期、两序列的交叉设计作为标准方案，并指出在药物半衰期较长、交叉设计不可行时可采用平行设计。

关键修订是重复交叉设计（replicate crossover designs）部分。最终指南明确无论参比制剂是否为高变异药物，重复交叉研究设计（部分或完全重复设计）均适用，此外推荐了三种使用重复设计的场景：

• 对于具有高个体内变异的非窄治疗指数药物，推荐使用部分或完全重复设计，但参比制剂标度的平均BE分析方法仅应用于在关键BE研究中针对参比制剂表现出高个体内变异的特定药代动力学指标；

• 对于窄治疗指数药物，推荐使用完全重复设计，以计算参比和仿制药的个体内变异，并进行参比标度的平均BE分析以适当调整BE接受标准；

• 当BE方法需要比较仿制药与参比制剂的个体内变异时，某些非窄治疗指数药物也建议使用完全重复设计。