混合均匀性是口服固体制剂生产的关键控制指标，对产品的最终质量有至关重要的影响，甚至关乎终产品进入人体的有效性和安全性。在混合均匀度的考察中，制剂规格的大小决定了混合均匀性的难易，大规格制剂因为原料药在处方中的占比大而易于混匀，而那 些规格较小，特别是单位剂量小于 1 mg 的口服固体制剂产品，混合均匀性一直是工艺开发过程中的重大难点和挑战。本文从目前指南要求、常规混均方式、原理等方面，对极小规格口服制剂的混匀工艺策略及优缺点进行综述，以此为该类药物的生产工艺研究提供参考。

小规格药物是指每一个单剂标示量小于 25 mg 或主药含量小于每一个单剂质量的 25%［1］。混合工艺作为固体制剂生产的关键步骤，对最终产品的质量有至关重要的影响，是保证产品质量均一性和稳定性的关键［2］。

2022 年 02 月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》，其中对口服固体制剂生产过程各阶段的混合均匀性要求作出基本规定，其中小规格口服固体制剂混匀工艺为高风险［3］。

大部分小规格药物均是高活性的难溶化合物，为提高人体生物利用度，在制剂前需要微粉化处理［4］。而微粉化处理后，药粉自身带有静电吸附聚集的现象，外加在辅料与原料药的巨大体积/质量差距下，无论是湿法制粒机搅拌混合，还是不同型号的罐型摇晃混合，基本都无法实现与辅料的一步到位混匀。由此，在口服固体制剂中小规格药物难以混匀已是制剂行业的常规共识［5－6］。

针对以上工艺难点，在小规格口服固体制剂开发过程中，存在多种多样的混合工艺及方式。本文通过多种混匀过程列举，对极小规格口服固体制剂( 原料药含量在 1 mg 以下) 的混匀工艺提供多个解决策略和思路。

Part.01
原料药在制粒前后端混合的考量

在口服固体制剂生产中，因为处方复杂，辅料种类繁多，工序包含了干混、制粒、混合、压片/胶囊填充、包装等［7］。由于工序有前后，所以原料药混合可在工序初始与辅料干粉混合，也可在制粒后与辅料颗粒混合。

1．1 制粒前混合
制粒前混合，指的是在生产工序开始，选择将小规格制剂的原料药先与辅料干粉直接混合，再进行制粒步骤。该方式一般难以一步达到混合均匀的效果，可以在其中穿插等量递增、强制过筛、辅料共粉等混合方式。

优点: 1) 混匀效果有保障; 2) 原料药被包裹进颗粒内部，未来产品稳定性有所保障，同时体内外溶出速率可通过工艺参数调整。

缺点: 混合时原料药容易损失造成含量降低，且粉末飞扬需要特殊防爆和人员防护［8］。

1．2 制粒后混合
若选择将部分辅料制粒后，再将小规格制剂的原料药加入混合，可能同样需要用到等量递增的方式，且此时原料药与辅料颗粒无论是密度还是电荷都会差距更大，混匀难度更大，一般需要穿插过筛等强制工序使得二者的密度、带电性趋于统一。

优点: 1) 对湿/热敏感药物可用; 2) 原料药是后端加入，此时距离压片/胶囊填充工序很近，原料药基本没有损失，保证收率及产量。

缺点: 1) 混匀难度大; 2) 原料药被填充在辅料颗粒的孔隙间，并没有被辅料包裹，稳定性可能有所欠佳; 3) 体内外溶出速率可能只与原料药粒径、压片硬度等极少数几个工艺参数相关，很难通过工艺参数控制其溶出释放行为。

单纯的混匀考察中，明显前端混匀优于后端混匀。原因在于制粒前混匀后，后续工序还有继续加入辅料混合，有再混匀的空间。但在选择制粒前后加入原料药时，应结合体内外溶出综合考量，不应以混匀为单一目的选择。

Part.02
原料药干粉加入与溶解加入的考量

口服固体制剂辅料繁多，类型千差万别，大部分物料需要经过制粒，而最常见的是湿法制粒和流化床一步制粒，此二者制粒都会引入液体润湿物料，由此引申出原料药的加入方式考量。

2．1 原料药干粉加入

小规格制剂的原料药与辅料进行干粉混合，是常规混合方式。无论是在哪个工序进行混合皆可。

优点: 1) 对湿/热敏感药物可用，可用在干法制粒工序［9］;2) 没有残留溶剂风险; 3) 没有原料转晶风险。

缺点: 1) 混合难度大; 2) 某些特殊品种无法与辅料( 如增溶剂/粘合剂) 形成分子层面的结合，可能对体内生物利用度有所影响。

2．2 原料药溶解加入

将原料药用某种溶剂( 水、乙醇或其他) 溶解后通过喷洒/雾化的方式加入到辅料中，基本是在制粒环节进行，或者是微丸/微片包衣工艺进行。

优点: 1) 原辅料易于混匀，且均匀分布在颗粒外表面; 2) 省时省力，一般不需要等量递增; 3) 可与特定辅料在分子层面结合( 增溶剂/粘合剂等) ，有助于人体吸收，提高生物利用度［10］。

缺点: 1) 对湿/热敏感药物不可用; 2) 若是除水以外的特殊溶剂，需要增加残留溶剂监测并验证; 3) 对原料药晶型稳定性有所挑战; 4) 喷洒管路与容器需要空白溶剂多次洗涤，容易过度制粒。

原料药溶解与否，最直接选择因素是原料药是否能溶于常规溶剂。小规格口服固体制剂一般为高活成分，高活物又多为难溶药物，所以此工艺有助于小规格口服固体制剂的混合均匀度，但可实行的产品不多。

Part.03
不同混合设备的选择

混合设备种类繁多，按对颗粒作用力的方式不同，可分为容器回转型、容器固定型和复合型; 按运动部件回转速度不同，可分为高速型和低速型; 按操作方式不同，可分为间歇式和连续式。事实上，没有任何一种通用的混合设备能适用于混合所有颗粒。因此，需根据混合物性质和混合要求，选取合适的混合设备和相应的工艺参数［11－12］。

口服固体制剂工序最常见的混合设备，从不同机理和外观可分料斗罐式混合、桨叶搅拌混合。

3．1 料斗罐式混合

目前常见的颗粒混合基本用料斗罐式混合，设备常见有方锥混合机，双锥混合机，V 型混合机等。三种混合形式各有不同，但对于粉末特别是带静电后聚集吸附的物料基本难以混匀。极小规格制剂在制粒后加入原料药，可选择此种方式。

优点: 1) 工序简单，易于操作; 2) 物料不易损失，收率及产量有保证。

缺点: 1) 针对小规格制剂或带静电聚集物料，混匀难度大;2) 对辅料或者制粒颗粒有粒径要求，可能会分层。

3．2 桨叶搅拌混合

桨叶搅拌混合一般指在制粒前用湿法制粒机对物料进行混合。湿法制粒机内有旋转桨叶，可将物料在锅体内铲起旋转，达到混合的目的。

优点: 混匀效果良好，特别是对于有静电吸附的物料，可以强行通过桨叶切割开。

缺点: 针对小规格制剂，含量易于损失，主要损失在于桨叶旋转，内部粉尘飞扬，原料药贴合在锅体内壁、顶盖。

针对小规格口服固体制剂的生产过程，包含物料预处理、制粒、干燥、混合压片等工序，在不同的工序可以适配选择不同混合机理的混合设备。例如在制粒前选择桨叶搅拌混合，等制粒后流动性有所改善，再选择料斗罐式混合。

Part.04
其他混合方式

4．1 强制过筛

过筛混合是口服固体制剂生产过程中的一种常见混合方式［13］。过筛本不属于混合工序，但当原料药与辅料一同过筛，有助力混匀效果，而且可以呈现一定规律性: 筛网目数越细，过筛次数越多，物料均匀性越好。初步分析其中原理，可以类比为 V 型混合机。V 型混合机原理是将物料分开－合并，重复多次，使多种不同性质的物料达到统一粉体性质。过筛也是如此，筛网的上下物料，相当于是 V 型混合机分开－合并的过程，且随着筛网孔径变小，每一次过筛，分开－合并的重复次数在指数增加。在小规格制剂中，原料药选择与部分辅料过筛，可以明显提高混合效果。

优点: 1) 通过增加重复过筛次数和更换筛网目数，可以保证混匀效果; 2) 过程动态自由，不受物料体积/质量限制，只要想用，可以在任何批量下进行。

缺点: 1) 过程粉尘较大，特别对于小规格制剂，含量易于损失; 2) 按目前安全生产要求，过筛过程不可避免地造成粉尘飞扬，对环境有防爆要求，且小规格制剂大多为高活，接触飞粉人员需要格外防护［8］; 3) 不适用于密度差异较大的原辅料; 4) 工序复杂，耗时长，成本较高。

4．2 等量递增

等量递增是固体制剂混合工艺中最常见的混合方式，主要适用于不同组分药物，剂量相差悬殊时采用此法［14］。量小组分与等量的量大的组分混匀，再加入与混合物等量的量大的组分再混匀，如此倍量增加混合至全部混匀。在小规格口服固体制剂，最明显的特征便是原辅料处方组成质量/体积存在巨大差异，因此该方式非常适用。

优点: 1) 通过多种中药化药多年生产工艺的运用经验，等量递增可以保证混合均匀度; 2) 过程动态自由，只要想用，可以在压片/包装前任何生产工序进行。

缺点: 工序反复进行，耗时长，能耗成本较高。

4．3 与辅料共处理

小规格口服固体制剂难以混匀的难度在于原料药经过微粉化处理，药粉自身带静电后吸附聚集，同时辅料与原料药存在巨大体积/质量差距下，导致混合过程中物料流通性差，团聚明显。

原辅料共处理是一种新型制剂工艺，指的是多种物料一起经过粉碎、熔融、沉淀等方式，使得多种物料粉体性质得到良好改善，从而提高物料流动性/均匀性的技术［15］。小规格口服固体制剂在生产过程中，选择与辅料共处理，可以有效地改善静电吸附聚集现象，同时加入辅料，又可以缩小原辅料间体积/质量的巨大差异。

优点: 1) 从原辅料物料材质上改善流体性质，可以保证混匀效果; 2) 过程封闭，物料不易损失，终成品含量不易下降。

缺点: 1) 增加了共处理工序，能耗成本增加且共处理工艺参数需要摸索和验证，难度较大; 2) 经过粉碎、熔融、沉淀等各种非常规工艺加工，终产品制剂稳定性可能有所欠缺。

以上三种混合方式中，原辅料强制过筛和等量递增，可以看做是简易的与辅料共处理工艺。三种方式可以单独选择作为混匀方式，在小规格口服固体制剂的混匀难度下，甚至可以三者交叉进行。

Part.05
讨论

极小规格口服固体制剂混匀难度比普通规格制剂大的多，但目前国内外的申报评审条件下，出于患者自身有效性和安全性考虑，并未有放松评审标准的条件。同时按化学药品看，若被仿制对象已经列入参比制剂目录，则不管其规格多小，哪怕低至微克/单位，在混合均匀性方面也足以满足中国药典的均匀性要求，同步对参比制剂的含量均匀度检测，小规格参比制剂的均匀度都不存在问题，这是制剂从业者化药仿制的一个巨大挑战。

无论难度如何，制剂从业者想何办法，都需要使得自己的产品从质量与疗效上达到真正参比制剂的仿制。本文通过多种混合方式的优缺点比对，可提供一种极小规格开发或生产过程中混匀工艺的策略。本文提到的所有混合方式，并非固定模式，可以结合各个产品自身特点灵活搭配，以保证终产品的混合均匀度。