3月12日，欧洲合规学会（ECA）发布了一份关于先进治疗药品（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP）质量标准制定的思考性文件，探讨了在ATMP，特别是自体细胞治疗产品开发中，如何融入“以患者为中心”（patient-centricity）和“标准源于设计”（Specification by Design，SbD）的理念，并审视了现行ICH Q6B指南在适用性上面临的挑战。

ATMP诸多特性不适配传统质量控制模式

文件以大量篇幅，从各个角度论述ATMP在采用传统的质量标准制定模式（即Q6B所述“验收标准的建立和论证应依据从临床前和/或临床研究用批次中获得的数据、用于批间一致性研究的批次数据、稳定性研究数据和相关的开发阶段的数据”）时面临的诸多挑战。

例如，针对自体细胞产品的质量控制难题，文件提到：

• 起始物料异质性：每批产品的起始物料均源于不同患者，其特性差异巨大，且受年龄、治疗史、炎症或肿瘤影响，几乎无法控制。

• 起始物料数量有限：患者的特殊状况可能导致可获取的捐赠物料有限，无法满足生产要求，导致最终产量低。

• 开发材料的代表性不足：临床前开发常使用健康捐赠者的替代材料，其特性与真实患者材料存在差异。

• 非临床数据局限：针对人类特异性靶点或通路的免疫产品可能缺乏来自动物模型的有效性数据，无法推导确保产品有效性的属性特征。

• 临床剂量探索的伦理限制：若患者治疗选择有限，在临床试验中探索最低有效剂量可能不符合伦理，导致无法全面探索产品的有效剂量范围。

文件还涉及其他ATMP的质量控制挑战，因篇幅原因，不再赘述。文件也提及EMA和PIC/S的GMP为超标（OOS）ATMP批次的临床使用留有特别路径（见识林此前报道）。我国和FDA暂无此类政策。

使用OOS批次并非常态，那么Q6B该怎么改？

文件指出，现行的ICH Q6B指南制定于1999年，其适用范围并未充分涵盖ATMP，甚至在部分条款中明确排除了细胞和基因治疗产品。

针对ATMP开发中的具体难点，文件建议未来的修订版指南应更具灵活性：

• 对于某些患者个体化ATMP，建立参考标准品（特别是用于效力测定的）可能不可行，应允许使用替代方法。

• 因时间或物料限制而无法对个体化ATMP进行完整的效力测定法验证时，应允许采用平台方法验证等替代策略。

• 在评估生物活性时，临床证据和患者偏好数据可能比基于替代标志物的体外效力测试更能指导产品开发，满足患者需求。

• 对于自体细胞产品，可能需要探索全新的方法，并非必须包含细胞计数，也无需设定严格的可接受范围。

• 在定义SbD时，应考虑纳入临床经验、患者体验与偏好、已有知识以及数字化模型数据，将技术能力与患者需求相结合，这尤其适用于因患者特异性（如起始物料或靶点差异）而导致批次间高度变异的个体化产品。