日前，默沙东（MSD）公布，其小分子疗法Welireg（belzutifan）在两项3期临床试验LITESPARK-011与LITESPARK-022中，用于治疗肾细胞癌（RCC）患者取得积极结果。基于上述数据，公司已向美国FDA递交相关监管申请。

肾细胞癌是最常见的肾癌类型，约90%的肾癌确诊病例为RCC。2022年，全球约新增43.5万例肾癌病例，约15.6万例患者死于该疾病。RCC在男性中的发病率约为女性的两倍。多数RCC病例是在针对其他腹部疾病进行影像学检查时偶然发现的，约30%的患者在确诊时已处于疾病晚期，治疗选择相对有限。

LITESPARK-011是一项随机、开放标签的3期临床试验，旨在评估Welireg联合卫材（Eisai）旗下酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Lenvima（lenvatinib）这一双口服方案，与已获批激酶抑制剂cabozantinib相比，用于治疗在抗PD-1/PD-L1治疗期间或之后出现进展的晚期透明细胞RCC患者的疗效与安全性。该研究设有两个主要终点：由盲态独立中心评审（BICR）依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。试验共入组747例患者，随机接受每日一次口服Welireg（120 mg）联合Lenvima（20 mg），或每日一次口服cabozantinib（60 mg）治疗。

在预设的中期分析中，中位随访时间为29.0个月（范围：19.3-49.2）。与活性对照相比，Welireg联合Lenvima在主要终点PFS方面取得统计学显著且具有临床意义的改善，将疾病进展或死亡风险降低30%（HR=0.70，95% CI：0.59-0.84，p=0.00007）。联合治疗组的中位PFS为14.8个月（95% CI：11.2-16.6），对照组为10.7个月（95% CI：9.2-11.1）。在另一主要终点OS方面，联合治疗亦呈现改善趋势（HR=0.85，95% CI：0.68-1.05，p=0.06075）。Welireg联合Lenvima组的中位OS为34.9个月（95% CI：27.5-NR），对照组为27.6个月（95% CI：24.0-31.4）。该研究仍在进行中，OS结果将按照方案在后续分析中进一步评估。

此外，在首次中期分析中，中位随访19.6个月时（范围：9.9-39.8），Welireg联合Lenvima在ORR方面达到主要终点，与活性对照相比显示出统计学显著改善。联合组的确认ORR为52.6%（95% CI：47.3-57.7），对照组为39.6%（95% CI：34.6-44.8）。在第二次中期分析中，联合组的中位DOR为23.0个月（95% CI：2.0-44.3+），对照组为12.3个月（95% CI：1.8-35.9+）。

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）在Welireg联合Lenvima组的发生率为71.6%，对照组为65.8%。因不良事件导致治疗中止的比例分别为11.1%和11.3%。严重不良事件发生率分别为51.6%和43.9%。不良事件导致死亡的比例分别为5.4%（其中2例与治疗相关：血栓性微血管病[n=1]和肺炎[n=1]）和3.2%（其中1例与治疗相关：咯血[n=1]）。

基于上述结果，美国FDA已受理寻求批准Welireg联合Lenvima，用于治疗既往接受PD-1或PD-L1抑制剂、伴透明细胞成分的晚期RCC成人患者的补充新药申请（sNDA）。FDA已将sNDA的PDUFA目标审评日期定为2026年10月4日。

除晚期治疗领域外，LITESPARK-022这一关键3期试验则将Welireg推进至RCC早期治疗领域。该研究评估默沙东抗PD-1疗法Keytruda（pembrolizumab）联合Welireg，用于肾切除术后透明细胞RCC患者的辅助治疗效果。

在首次预设中期分析中，中位随访为28.4个月（范围：15.0-40.1）。与Keytruda联合安慰剂相比，Keytruda联合Welireg显著改善了无病生存期（DFS）这一主要终点，将疾病复发或死亡风险降低28%（HR=0.72，95% CI：0.59-0.87，p=0.0003）。两组的中位DFS均尚未达到；联合组估算的24个月无病生存率为80.7%（95% CI：77.7-83.2），对照组为73.7%（95% CI：70.6-76.6）。联合方案的安全性特征与既往研究一致，未观察到新的安全性信号。

根据新闻稿，这是Welireg在早期疾病阶段取得的首个积极3期临床结果，也是HIF-2α抑制剂与免疫治疗联合方案的首个积极3期结果。基于这些数据，美国FDA已受理Welireg联合Keytruda用于特定RCC患者辅助治疗的监管申请，并授予优先审评资格。

Welireg是默沙东研发的“first-in-class”口服低氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂。HIF-2α是参与氧感应的重要分子。氧感应通路是细胞感知并响应氧浓度变化的关键机制，在低氧适应、代谢调节、血管生成及肿瘤发生等生理与病理过程中发挥重要作用。2019年诺贝尔生理学或医学奖授予Peter Ratcliffe、Gregg Semenza和William Kaelin，以表彰他们在揭示氧感知信号通路方面的突出贡献。诺贝尔委员会指出，其研究不仅揭示了生命的重要适应性机制，也为开发治疗贫血、癌症等疾病的创新药物奠定了基础。

2021年8月，美国FDA批准Welireg上市，用于治疗VHL疾病相关肿瘤，包括肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），成为首个获批上市的HIF-2α抑制剂。2023年，FDA进一步批准其扩展适应症，用于既往接受PD-1/PD-L1抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后疾病进展的晚期RCC患者。

目前，除belzutifan外，基于“氧感知通路”开发的创新疗法也已陆续获批上市，如用于治疗慢性肾病相关贫血的罗沙司他、daprodustat等。同时，针对该通路的在研药物已达数十款，显示出广阔的发展前景。

在这一创新浪潮中，药明康德多年来依托其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括氧感知通路靶向药物在内的广泛新药研发项目，提供从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）的全流程支持，助力全球合作伙伴加速推进突破性疗法的研发进程。展望未来，药明康德将继续发挥其一体化CRDMO平台优势，推动更多科学突破转化为临床价值，造福全球患者。