FDA于2月23日发布了广受期待的《关于利用合理机制框架开发针对生物学原因已知的特定遗传疾病的个体化治疗的考量》草案。

“合理机制”（plausible mechanism）概念由FDA局长Marty Makary和CBER主任Vinay Prasad于2025年11月提出（见识林报道），旨在为开发定制疗法的药物研发者提供一条新的监管通道。指南草案描述了基于“合理机制”框架生成个体化治疗有效性和安全性实质性证据的考虑因素，以及此类数据在何种情况下足以支持上市批准。

指南将个体化治疗定义为靶向作为疾病根本原因的特定病理生理学异常的疗法。例如，针对导致严重致残或危及生命的疾病的特定致病性遗传变异，由于患者数量极少，通常无法开展随机对照试验。

不过，官方措辞并未将“合理机制”限定在超罕见病。在美国卫生部（HHS）的发布会上，Makary将“合理机制”路径描述为“常识”（common sense）。CDER代理主任Tracy Beth Høeg也表示FDA并不打算将指南的应用范围局限于超罕见病。指南还罕见地讨论了“人人为我、我为人人”数据共享。FDA强烈鼓励行业通过适当的数据共享评估个体化治疗对广谱罕见遗传病药物开发的协同效应，促进持续研究。申办者应考虑在知情同意书中加入适当的措辞，允许参与者数据共享。

可以预期，下列指南摘要中体现出的监管理念革新有望适用于更广泛药品类型和适应症，对当前日益繁复的传统药物研发和审评范式产生深远影响。

五个资格标准界定根因，多个“变体”可合并申报

指南明确了申请“合理机制”的五大标准：

识别特定的遗传、细胞或分子层面的异常，并建立其与疾病适应症之间的明确联系。

开发疗法，靶向底层（underlying）或近端（proximate）致病性生物学改变。

依赖未经治疗人群中经过充分表征的疾病自然史数据。

确认靶点被成功干预，包括药物作用（drugged）或基因编辑。

证明临床结局或病程的改善。

指南以基因编辑技术为例进行阐释，指出基因编辑产品可能被设计用于治疗由单个基因内多种不同突变引起的疾病。例如，在产品中使用CRISPR系统时，如果靶向单个基因中不同突变需要不同的向导RNA（gRNA），且这些gRNA的校正方法相同（例如，恢复为正常/天然基因序列），那么整合了这些gRNA的产品“变体”（variants）可以包含在同一份临床试验申请（IND）或生物制品上市许可申请（BLA）中。

在此范式下，可以使用一组明确的突变来收集非临床和临床数据，以支持审批。随后，一个得到充分支持的“合理机制”可用于支持添加其他变体，用于治疗未包含在支持原始批准的临床试验中的突变。

尽管指南专门讨论了基因编辑和基于RNA的疗法（如反义寡核苷酸ASO），但FDA表示，“一般概念可能适用于其他类型的个体化治疗”。

强调有限人体数据的深度挖掘，仍然保留确证性临床要求

指南强调，在“合理机制”路径下，个体化治疗的批准需要实质性的有效性和安全性证据。在将有效性标准应用于个体化治疗时，FDA会考虑疾病的临床背景、未满足的医疗需求水平以及个体化治疗临床试验入组参与者所涉及的挑战。

指南对临床证据的讨论表明，支持新药临床试验申请的首个人体临床研究预计将成为支持批准的主要证据来源。因此，研究方案设计应充分且良好对照，并应提供合理论证，尤其是讨论无法进行随机临床试验的理由。

FDA强调，在个体化治疗开始前，申办者应识别与疾病相关的潜在临床结局和生物标志物，并在符合治疗条件的患者中系统收集这些数据。参与者一经识别，申办者就应启动观察性方案来收集此类数据，同步进行其他早期开发活动（如生产、非临床研究）。这将有助于引导临床结局评估、识别疾病相关生物标志物、建立导入期基线、描述疾病轨迹，这也是识别和获取自然史数据来源的最佳时机。此外，由于研究样本量较小，临床结果应具有相当稳健性，以排除可能误导有效性评估的偶然性。

安全性监测方面，FDA要求申办者应参考非临床毒理学数据、生物信息学工具预测的潜在脱靶效应以及先前确定的类似产品的安全性风险。指南建议申办者考虑使用更具个性化的受试者层面终止规则（subject-level stopping rules），并允许临床医生进行一定的临床判断。例如，对于若不治疗会迅速致命的疾病，若患者出现3级药物诱导的肝损伤（DILI）但仍能获益，且通过增强免疫抑制可轻松控制DILI时，继续治疗仍可能是合理的。

不过，FDA仍沿用当前监管框架，不仅可能要求申办者在产品获批后继续收集安全性信息和有效性数据；寻求加速批准的申办者还应在加速批准前启动确证性试验。

强烈建议尽早规划：更完善的体外数据支持临床，IND阶段即考虑商业化工艺

除了上文已提及指南建议利用“合理机制”的申办者在识别出患者和遗传靶点时就启动证据生成规划并开始采集多个来源的数据，指南反复强调尽早规划（early planning），并将重点放在非临床研究和化学、生产和控制（CMC）同步开发。

非临床研究方面，指南讨论了个体化基因编辑和ASO产品的非临床研究，并阐述了监管灵活性和数据利用的机会。对于基因编辑产品，在使用多种gRNA或不同版本基因编辑器的临床项目之间可能共用概念验证数据、安全性数据和生物信息学知识，此时申办者应对每种产品变体的靶点编辑活性和脱靶编辑风险进行评估。

FDA鼓励申办者开发适当的细胞系统和分析方法，以便评估包含不同gRNA和编辑器组合的一系列产品变体的编辑活性。但在人体给药前，申办者应提供足够的数据支持所有产品变体的剂量水平。另外，在BLA中增加一个靶向未经临床试验评估的突变的产品变体时，申办者应提供针对该特定变体的体外活性数据以支持靶点编辑活性，并应进行脱靶编辑活性评估。

由于受试者数量有限，指南建议申办者应与临床开发同步进行CMC开发，在准备IND样品时就应考虑商业化生产过程的多个方面（例如规模、验证、商业可行性等），并尽可能利用既有知识，对至关重要的序列、结构（如各种修饰、偶联、立体化学）和其他理化特性进行明确界定、确认和控制，以确保一致性。