2026年1月，葛兰素史克（GSK）宣布其反义寡核苷酸（ASO）药物bepirovirsen两项全球关键Ⅲ期试验（B-Well 1/2）均达主要终点，计划Q1启动全球上市申报。作为首款冲刺获批的乙肝功能性治愈药物，其进展不仅重塑治疗格局，更标志着行业从“病毒抑制”向“功能性治愈”的转型进入商业化落地阶段。

全球慢性乙肝感染者超2.54亿，中国占比近1/3（约7500万），庞大存量患者与低诊疗渗透率（诊断率22%、治疗率15%）构成核心市场需求。本文从流行病学数据切入，系统拆解乙肝功能性治愈的四大技术路线、标杆药物临床数据，同步盘点全球核心研发管线进展，为医药从业者提供赛道全景与竞争研判依据。

ART.01
流行病学与临床需求：
存量缺口奠定价值兑现基础

核心要点：预防端成效显著，成人存量诊疗缺口构成核心市场，传统疗法局限为治愈性药物价值兑现提供空间。

乙肝的防控已在“预防端”取得里程碑式成就——中国新生儿乙肝疫苗全程接种率达99.6%，1-4岁儿童HBsAg流行率降至0.3%，接近WHO 2030年防控目标。但成人存量市场的诊疗缺口，仍构成重大公共卫生挑战。 

从全球格局看，慢性乙肝感染者超2.54亿，非洲（流行率8.1%）与西太平洋地区（流行率6.2%）为高负担区域，乙肝相关肝癌占全球肝癌病例的56%，是肝病死亡的核心诱因。聚焦中国，据Polaris Observatory 2024年更新数据，2022年我国HBV感染者达7974万人，其中符合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》治疗指征的慢性乙肝患者约2300万，而诊断率仅22%、治疗率仅15%，超80%的患者因未确诊或未规范治疗，面临疾病进展风险，构成庞大临床需求缺口。

传统核苷（酸）类似物（NAs，如ETV、TDF/TAF）通过抑制HBV聚合酶实现病毒复制抑制，长期用药可控制病情，但无法清除肝细胞内共价闭合环状DNA（cccDNA）——这一病毒复制的“终极模板”，导致患者需终身服药，且仍有2%-4%/年的肝硬化、肝癌发生风险。这种“控制而非治愈”的临床局限，推动功能性治愈（定义为：治疗结束后≥24周，血清HBsAg持续清除，伴或不伴抗-HBs阳转，HBV DNA持续低于检测下限，无需继续抗病毒治疗）成为研发核心目标，“抑制病毒复制+降低HBsAg+激活宿主免疫”的三重协同策略，已成为行业共识的技术路径。

ART.02
核心技术路线：
突破壁垒支撑价值兑现落地

核心要点：核酸药物商业化确定性最高，多路线互补突破技术瓶颈，为价值兑现提供核心支撑。

乙肝功能性治愈的核心逻辑的是“三重协同”——抑制病毒复制、降低HBsAg（解除免疫抑制）、激活宿主免疫，围绕这一目标，四大技术路线已形成研发热潮，各有突破。 

1. 核酸药物：快速降抗原的核心支柱

核酸药物凭借强效降HBsAg能力，成为功能性治愈的核心支柱，也是当前临床进展最快、商业化确定性最高的技术路线，核心优势在于可快速解除免疫抑制，为后续免疫激活创造条件。

反义寡核苷酸（ASO）类药物代表GSK bepirovirsen 采用独特的化学结构设计，通过2′-MOE 修饰提升稳定性与靶向性。其作用机制独特，一方面通过特异性结合HBV mRNA 发挥空间位阻效应抑制病毒蛋白翻译，另一方面作为免疫刺激剂激活TLR8 通路，实现‘直接抗病毒+ 免疫激活’的双重机制，从而在不联合干扰素的情况下也能实现HBsAg 的强效下降。其Ⅲ期临床试验（B-Well 1/2）采用随机双盲安慰剂对照设计，纳入核苷（酸）类似物（NUC）经治且基线HBsAg≤3000 IU/ml 的CHB 患者，核心终点为治疗结束后24 周的功能性治愈。结果显示，bepirovirsen联合标准治疗组的功能性治愈率显著优于安慰剂组，其中基线HBsAg≤1000 IU/ml 的亚组疗效更优（约15%-20%）。安全性方面，主要表现为注射部位反应和流感样症状，整体可控，与既往Ⅱ期数据一致。 

小干扰RNA（siRNA）依托GalNAc 肝靶向递送技术，精准结合肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），实现皮下注射、每4 周 1 次的便捷给药，且耐受性优异。其核心机制是通过RNA 干扰通路降解HBV 前基因组RNA（pgRNA）与mRNA，从而强效抑制HBsAg 表达。在核心品种中，VIR-2218（Vir/Alnylam联合研发）正通过Ⅲ期试验探索联合PEG-IFNα以提升持久应答率；GSK3228836（原JNJ-3989，现归GSK 所有）则聚焦于与衣壳抑制剂的联合方案；国内方面，近期港股上市的siRNA 龙头瑞博生物，其核心产品RBD1016也已进入临床开发阶段，布局紧跟国际前沿。

2. 病毒生命周期靶向药：口服协同的关键力量

以衣壳抑制剂（CpAM）为代表，通过干扰HBV 核衣壳组装，阻断病毒复制与cccDNA从头形成，部分药物亦具备一定的HBsAg 下降能力。因其口服给药便利、安全性良好，已成为联合治疗方案中的核心搭档。

国内药企在该领域形成差异化竞争，聚焦口服给药优势，突破注射类药物的依从性痛点。广生堂GST-HG141（奈瑞可韦）为高效衣壳组装调节剂（CpAM），作用于HBV核心蛋白装配过程。Ⅱ期临床数据显示，联合NA 治疗 24 周，高剂量组HBV RNA（pgRNA）抑制率超80%，HBsAg 较基线下降≥1 log10 IU/ml 的患者比例达35%，显著优于单药治疗。目前Ⅲ期临床入组过半，聚焦经治CHB人群，有望成为国产首款获批的衣壳抑制剂。 

东阳光药甲磺酸莫非赛定（GLS4）为新型衣壳抑制剂，通过干扰核衣壳组装与成熟发挥作用。作为国内较早证实可显著抑制HBsAg 的口服小分子药物，其Ⅲ期试验探索与 NA 的全口服联合方案，旨在提升患者依从性并填补临床空白。”

3. 免疫调节剂：激活免疫的“助推器”

核心作用是打破CHB患者的免疫耐受状态，恢复T细胞、B细胞对HBV感染肝细胞的识别与杀伤能力，常作为联合方案的‘增效模块’。细分方向包括：

免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、LAG-3）：通过阻断免疫抑制通路，逆转T 细胞耗竭。代表方案为纳武利尤单抗（百时美施贵宝研发）联合PEG-IFNα（Ⅱ期试验显示可提升HBsAg 清除率）；GSK曾推进的 LAG-3 抑制剂GSK3359609 联合ASO 方案，因中期疗效未达预期已终止Ⅱ期临床。

治疗性疫苗：诱导HBV 特异性免疫应答，代表品种GS-4774（吉利德科学研发，重组蛋白疫苗）联合NA 与 PEG-IFNα，Ⅱ期数据显示可提升持久应答率；

TLR激动剂：激活固有免疫通路（TLR7/8/9），增强抗病毒免疫。由于单药疗效有限，该类药物（如吉利德曾研发的GS-9620）多聚焦于联合应用探索。”

4. cccDNA靶向药物：终极治愈的未来方向

这类药物旨在从根源上清除或沉默cccDNA，实现‘根除性治愈’，是未来研发的终极方向，但目前仍处于早期阶段，核心技术壁垒集中在递送效率与安全性。 

①基因编辑技术： CRISPR-Cas9、碱基编辑（全球多家机构如 Editas Medicine、Intellia Therapeutics 等均有布局）可精准切割肝细胞内cccDNA 或整合型HBV DNA。其中，碱基编辑技术因可避免双链断裂引发的基因组不稳定性，显著降低脱靶风险而备受关注。然而，肝靶向递送效率（需精准到达肝细胞胞核）仍是核心挑战，目前主流策略是通过腺相关病毒（AAV）载体优化递送，相关项目多处于Pre-Ⅰ期 /Ⅰ期临床；

②表观遗传调控剂：通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、溴结构域蛋白（BET）等，破坏 cccDNA 核小体结构，从而沉默病毒基因转录。代表药物 ACY-241（康赛特生物 Concert Pharmaceuticals 研发，HDAC 抑制剂）正探索与其他药物的联合方案；值得注意的是，GSK的 BET 抑制剂 GSK525762 因疗效与安全性综合考量已终止临床开发。该类药物目前的研发重点在于通过联合用药突破单药无法彻底清除cccDNA 的局限。”

ART.03
标杆药物解析：
核心品种领跑价值兑现进程 

核心要点：全球核酸药物凭借先发优势定义治愈标准，国内药企则另辟蹊径，以全口服联合方案攻克依从性痛点。外资“注射”与国产“口服”双轮驱动，共同加速乙肝功能性治愈赛道的价值兑现。

1. 全球首款候选药：GSK bepirovirsen

GSK bepirovirsen（ASO 类）——全球功能性治愈赛道的“先行者”，其Ⅲ期数据为行业建立了核心参照标准。该药物采用前 12周每周 2 次、后 12 周每周 1 次的皮下注射方案，6 个月有限疗程，试验覆盖 29 个国家超 1800 名核苷（酸）类似物经治患者，排除了失代偿期肝硬化人群，核心终点聚焦“治疗结束后 24 周持续功能性治愈”。其优势在于双重作用机制（靶向降解HBV mRNA + 激活TLR8 通路），无需依赖干扰素即可实现HBsAg 清除，适合不耐受干扰素的人群；短板在于对基线HBsAg＞3000 IU/ml 人群疗效有限（治愈率＜5%），且存在注射部位反应、流感样症状等不良反应。目前该药已获中国突破性治疗品种认定与美国FDA 快速通道资格，计划2026 年 Q1 提交 NDA，若下半年顺利获批，预计峰值销售额可达 27亿美元。其定价策略（预计疗程费用数万美元）及医保准入谈判结果，将直接影响后续同类药物的商业化路径。

2. 国产口服标杆：广生堂双管线布局

广生堂（GST-HG131+GST-HG141）——国产口服联合方案的标杆，通过“登峰计划”构建“HBsAg 抑制剂 + 衣壳抑制剂”的全口服组合，均被纳入国家科技重大专项。其中，GST-HG131（广生堂自主研发）是全球首个公布Ⅱ期临床数据的口服HBsAg 抑制剂，作用于HBV S 蛋白翻译阶段，Ⅱ期数据显示，给药 12 周可使 76.5% 患者的 HBsAg 降至 100 IU/ml 以下（注：该数据基于基线 HBsAg 较低人群），已纳入国家突破性治疗品种；GST-HG141（奈瑞可韦）作为核心衣壳抑制剂，聚焦病毒复制抑制。两者联合的Ⅱ期试验显示，可实现“降抗原 + 抑复制”协同效应，HBsAg清除率较单药显著提升，有望破解注射类药物的依从性痛点，为国产治愈方案树立标杆，目前正加速推进Ⅲ期临床，争取差异化竞争优势。

ART.04
全球研发管线：
多赛道布局加速价值兑现节奏

核心要点：2026-2028年为商业化关键窗口期，联合治疗成主流，早期管线布局长期价值兑现潜力。

当前全球乙肝功能性治愈管线呈现“外资领跑、国产追赶”格局，联合治疗为核心研发方向，核心玩家聚焦ASO、siRNA、衣壳抑制剂三大赛道，管线推进节奏直接决定赛道价值兑现速度与市场份额分配，以下为各阶段核心品种梳理与竞争分析：

1.Ⅲ期第一梯队：外资冲刺上市，国产加速验证

Ⅲ期及以上药物主要由外资核酸药物（ASO/siRNA）和国产口服小分子（衣壳抑制剂等）构成。外资以bepirovirsen（ASO） 为代表率先冲刺上市，其单药即可实现部分患者的功能性治愈，为行业树立了 “优势人群（低 HBsAg）+ 有限疗程” 的标杆，但也暴露了疗效依赖基线水平和注射依从性的短板；紧随其后的 siRNA 药物（如 VIR-2218、JNJ-3989） 凭借 GalNAc 递送技术展现出强效降抗原能力，正通过联合免疫调节剂（如 PEG-IFNα）在 Ⅲ 期探索更高治愈率。与此同时，国产企业则另辟蹊径，以 广生堂（GST-HG131/HG141）、东阳光药（GLS4） 等为代表，聚焦 “衣壳抑制剂+ HBsAg 抑制剂” 的全口服联合方案，旨在通过差异化的给药途径解决注射药物的依从性痛点，目前正加速推进 Ⅲ 期临床以验证其在真实世界中的治愈潜力。 

2. Ⅱ期临床：潜力选手储备价值兑现增量

・核酸聚合物（NAPs）：REP 2139-Mg（加拿大 Replicor 公司研发，其联合低剂量 PEG-IFNα 及背景核苷（酸）类似物的 “COMBO” 方案，在临床试验中展现出较高的 HBsAg 清除率）；

・免疫调节剂：PD-1 抑制剂（如纳武利尤单抗、特瑞普利单抗）联合PEG-IFNα 方案，以及 GS-4774（吉利德科学）治疗性疫苗联合方案；

・国产创新药：浩博医药 AHB-137（新型非偶联 ASO，II 期临床数据积极，可显著降低 HBsAg 水平）。

3. 早期研发：布局终极治愈，挖掘长期价值兑现空间

早期研发以cccDNA 靶向药物为核心，聚焦终极治愈目标。尽管距离商业化仍有较长距离，但为赛道的长期价值兑现提供了重要的技术储备。当前核心技术壁垒主要集中在递送效率与安全性。基因编辑技术（如 CRISPR‑Cas9、碱基编辑，全球多家机构包括 Editas Medicine、Intellia Therapeutics 等均有布局）可精准切割肝细胞内的 cccDNA 或整合型 HBV DNA，但肝靶向递送效率（尤其是进入肝细胞胞核的能力）仍是关键挑战。多家机构正通过脂质纳米颗粒（LNP）、腺相关病毒（AAV）载体等方式持续优化递送系统。表观遗传调控剂（如 HDAC 抑制剂、BET 抑制剂）通过修饰 cccDNA 相关的组蛋白结构来沉默病毒转录，ACY‑241（康赛特生物 / Concert Pharmaceuticals 研发）、GSK525762（GSK 研发）等品种正探索与核酸药物的联合方案，有望突破单药疗效瓶颈，进一步放大赛道价值。 

ART.05
结语：赛道价值兑现期的
核心研判 

2026年将成为乙肝功能性治愈赛道的“商业化元年”，GSK bepirovsen的上市进程、定价策略与市场准入结果，将为赛道奠定竞争基调，同时倒逼后续品种聚焦差异化人群（如高HBsAg、肝硬化患者）与联合方案研发。当前赛道仍存在明确局限：现有药物对基线HBsAg＞3000 IU/ml、合并代偿期肝硬化人群的治愈率仍低于10%，免疫耐受人群的应答率不足，联合治疗的最优组合与给药周期尚未明确，这些均为后续研发的核心突破口。

对医药从业者而言，需重点关注三大核心方向：一是商业化端，跟踪外资核酸药物与国产口服衣壳抑制剂的上市节奏、医保谈判动态，以及差异化市场定位（如国内聚焦基层、海外瞄准高支付能力市场）；二是临床研发端，聚焦联合方案的探索（如ASO+衣壳抑制剂+PD-1抑制剂的三重组合）、生物标志物（如HBsAg下降速率、免疫细胞亚群）对疗效的预测价值，这些将决定未来临床用药格局；三是技术突破端，关注cccDNA靶向药物的递送系统（如LNP、AAV的肝靶向效率）与安全性数据，其技术成熟度将开启乙肝“根除性治愈”的新赛道。整体来看，乙肝功能性治愈赛道正从“研发驱动”转向“价值兑现驱动”，临床需求与商业化潜力将持续释放，行业竞争格局有望在未来3-5年逐步明晰。