近日，FDA在生物标志物（Biomarker）审评领域的进展引发专业界广泛讨论。根据癌症研究之友（Friends of Cancer Research）于10月底发表在《治疗创新与监管科学》（Therapeutic Innovation and Regulatory Science）上的分析报告，FDA通过《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act，下称“法案”）设立的生物标志物认定计划（Biomarker Qualification Program, BQP）进展缓慢，审评周期屡次超出预设目标，直接影响新药研发效率与监管科学现代化进程。

报告指出，生物标志物的应用场景越来越广泛，药物效应评估是生物标志物的核心应用场景之一，使其可作为临床试验终点指标，尤其是作为旨在预测临床获益的“替代终点”（Surrogate Endpoint）。肿瘤学领域的客观缓解率（Objective Response Rate）即为一例，此外血糖水平作为糖尿病药物试验的替代终点亦为经典案例。FDA已公布并持续维护一份经传统审批或加速审批途径支持的替代终点清单。

生物标志物审评的双轨机制与BQP设立背景

FDA对生物标志物的验证主要通过两种途径实现：其一是在新药或生物制品审评审批过程中中同步确认；其二为通过FDA于2007年建立的认定审评程序。法案将后者进一步制度化，明确为外部机构提交候选生物标志物进行FDA验证的三阶段路径。

BQP旨在解决市场机制下的开发瓶颈。前任FDA高级官员Janet Woodcock曾指出：“生物标志物开发面临的核心问题在于缺乏明确的责任主体。FDA希望通过该程序推动科学界对新型生物标志物的采纳，使任何开展临床试验的申办者在需要监测肾脏安全性或进行人群富集时，无需重复进行标志物评估、适用性验证及前期开发工作。”

法案设定的开发路径强调结构性与透明度。根据FDA于2020年发布的终版指南，开发者首先提交意向书（Letter of Intent, LOI），FDA进行审核并决定是否受理。受理后，开发者需制定认定计划（Qualification Plan, QP），FDA应在收到后六个月内完成审核。通过审核的认定计划将扩展为完整认定包（Full Qualification Package, FQP），FDA需在提交后十个月内完成评估。经认定审评的生物标志物可在IND或NDA/BLA中使用。

值得一提的是，上述认定流程不仅适用于生物标志物，同样也适用于各类药物开发工具，例如FDA刚刚认定的用于临床结果判定的AIM-NASH。

BQP实施效率分析：数据揭示系统性延迟

FDA官方数据库显示，截至目前，FDA仅通过BQP完成八个生物标志物的认定审评，其中多数在2016年12月法案生效前已获认定。这八个标志物中，四个用于安全性评估，两个用于预后判断，其余两个分别用于诊断与监测。最近一次认定还是在2018年。

报告分析指出，BQP进展缓慢的特征表现为审评时间线持续超出FDA预设目标。意向书与认定计划的中位审评时间分别为FDA指南规定（三个月与六个月）的两倍以上。申办者的开发周期同样迟缓，在可分析时间线的项目中，需要中位时长超过两年半的时间来开发和提交认定计划。

需特别说明的是，法案未对FDA设定具体时间限制，现有审评目标仅为该机构内部指南。FDA在指南称其“目标在收到完整意向书、认定计划与完整认定包后，分别在3、6、10个月内完成全面审评”。

另据AgencyIQ统计，截至2025年7月1日，BQP受理的61个项目中，仅五个生物标志物计划作为替代终点使用。这些标志物的认定计划开发时间显著延长，四个可获取数据项目的开发中位时间近四年，较其他项目延长16个月。

分析还显示，相对于疗效性生物标志物，BQP在推动安全性生物标志物开发方面表现更好一些。约三分之一受理项目针对安全性评估设计，八个获认定标志物中四个属此类别。

除了认定机制优化，更重要的是钱从哪里来

研究和业界反馈均称当前监管路径未能充分实现其初衷。正如FDA在2020年指南所述，药物开发工具本应“显著促进”新药开发并更好整合“创新技术与新科学方法”。然而，获认定的工具数量有限，部分归因于证据准备周期漫长及FDA审评进度迟缓，近来FDA的裁员和管理层动荡只会进一步加剧该问题。

强化药物开发工具投入符合FDA局长Makary加速药物审评的目标，其在上任后内多次强调这一主题。重要的是，药物开发工具通过提供通用、合格的评估标准，可同时惠及众多申办者。

资源限制是核心障碍之一。随着下一轮处方药用户费用法案（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）谈判即将启动，报告建议行业与FDA可探索将生物标志物认定审评与用户费用资源匹配的方案，将其纳入FDA在时间线与互动机制方面的新承诺。