到2030年，全球肥胖和超重人口预计将增至30亿成年人。肥胖不仅加剧糖尿病患病率，还增加心血管疾病、代谢相关脂肪性肝病等共病风险。能够同时控制体重和血糖的药物对于糖尿病合并肥胖患者非常重要。尽管现有GLP-1受体激动剂展现出出色疗效，但获益药物多为注射剂型，存在使用不便、储存条件苛刻等问题。开发口服有效的GLP-1类药物是行业热门方向。

Orforglipron是一款口服非肽类小分子GLP-1受体激动剂，口服生物利用度高达79.1%，服用期间无需限制食物或液体的摄入，用药便利性良好。此前已在ATTAIN-1试验中展现出对于无2型糖尿病的肥胖成人的减重效果，并伴随心血管代谢危险因素的改善。ATTAIN-2试验进一步评估了其对于2型糖尿病合并肥胖患者的疗效和安全性，相关结果近日在《柳叶刀》发表。 

在2型糖尿病合并肥胖患者中，orforglipron显示出减重、降糖的双重益处：高剂量组平均减重多达9.6%，降低HbA1c达1.66%；且相当一部分患者的体重降幅超过10%甚至15%，HbA1c水平控制在＜7%甚至≤6.5%；orforglipron还同时改善了多项心血管代谢风险因素。

这项3期试验在全球10个国家的136个中心开展，共纳入1613名BMI≥27 kg/m2且HbA1c在7%~10%之间的成年患者，以1:1:1:2随机分配接受每日一次不同剂量的orforglipron（6 mg、12 mg、36 mg）或安慰剂，治疗为期72周，并辅以生活方式干预。其中1444人（89.5%）完成了研究，1284人（79.6%）完成研究治疗。 

在第72周时，orforglipron三个剂量组的减重效果均显著优于安慰剂。根据“治疗策略估计值”（纳入所有参与随机分组的患者，无论是否坚持研究干预或使用试验方案以外的其他药物），6 mg、12 mg和36 mg组体重分别下降5.1%、7.0%和9.6%，而安慰剂组仅下降2.5%。 

若以“疗效估计值”分析（纳入所有参与随机分组的患者，但假设患者都严格遵循方案，未发生停药或使用非试验药物等情形），orforglipron三个剂量组的体重下降幅度进一步扩大至5.5%、7.8%和10.5%，安慰剂组降幅为2.2%。 

无论采用哪种疗效分析方法，orforglipron组都有更高比例患者实现不同的减重目标值（≥5%、≥10%、≥15%）。例如，按“治疗策略估计值”，72周时，减重≥10%的患者比例在orforglipron 6 mg组为22.6%，在orforglipron 12 mg组为31.2%，在orforglipron 36 mg组为45.6%，在安慰剂组仅9%。 

论文指出，这项试验中orforglipron表现出的减重效果，优于现有口服药物在该人群中的普遍疗效。 

除了体重控制，orforglipron在血糖管理方面同样表现突出。所有剂量组均实现HbA1c显著下降，以“治疗策略估计值”计，orforglipron 6 mg、12 mg组、36 mg组降幅分别达1.22%、1.50%和1.66%，远高于安慰剂组的0.47%；orforglipron各组更有64.6%~75.5%的患者HbA1c降至＜7%，52.5%~66.6%降至≤6.5%，远高于安慰剂组的30.5%和15.4%。 

此外，研究还观察到orforglipron带来广泛的心血管代谢获益。考虑到2型糖尿病合并肥胖人群的心血管风险升高，这一点尤为重要。以“治疗策略估计值”计，orforglipron 36 mg组的腰围减小8.3 cm，明显优于安慰剂组降幅2.8 cm。其他指标改善还包括收缩压下降（orforglipron合并组降幅4.2 mmHg vs 安慰剂组降幅1.6 mmHg）、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）下降（降幅6.2% vs 降幅2.5%）和甘油三酯水平降低（降幅16.0% vs 降幅4.2%）等，进一步凸显其在综合代谢管理中的价值。 

安全性方面，orforglipron整体耐受性良好，与同类GLP-1药物安全性特征一致。不良事件主要表现为轻至中度的胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐和便秘，多发生在剂量递增阶段。因不良事件导致的停药率在orforglipron组为6.1%~9.9%，高于安慰剂组的4.1%。研究中未发现新的肝脏安全性信号，亦无甲状腺髓样癌病例报告。 

总体而言，研究结果表明，orforglipron疗效与注射用GLP-1受体激动剂相似，有望改变治疗模式，为糖尿病合并肥胖患者提供了更灵活、更易坚持的治疗选择。