在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，EGFR-TKI奥希替尼已成为EGFR突变患者的一线标准治疗。然而，耐药问题始终是一大挑战。其中，MET扩增是被广泛确认的耐药机制之一。既往研究提示，MET扩增介导的EGFR-TKI耐药可能通过对MET和EGFR的双重抑制来克服。

近期，知名期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）发表MD Anderson癌症中心乐秀宁教授领衔的ORCHARD研究成果。研究表明，在经一线奥希替尼治疗后出现疾病进展且伴有MET扩增的晚期NSCLC患者中，奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼带来令人鼓舞的临床获益。 

ORCHARD是一项多中心、2期平台型研究，旨在评估EGFR突变晚期NSCLC患者一线奥希替尼治疗后的耐药机制，以探索疾病进展后的治疗方案。此次发表的部分共纳入32例患者，所有患者均经二代测序确认存在MET扩增，接受奥希替尼（80 mg，每日一次）联合赛沃替尼（300 mg或600 mg，每日一次），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 

研究结果显示，经研究者评估的客观缓解率（ORR）达到47%，均为部分缓解。中位缓解持续时间（DoR）为14.5个月，在缓解患者中，6个月、12个月和18个月时的缓解率分别为80%、60%和39%。从首次用药到缓解的中位时间为1.4个月。 

尤其值得注意的是，在基线MET基因拷贝数较高（GCN≥10）的患者中，ORR进一步提高至53%，提示MET GCN可能作为疗效预测的生物标志物。此外，多数患者在治疗中观察到肿瘤缩小，且中枢神经系统（CNS）病灶可评估的12例患者中，仅有少数（25%）出现CNS的首次进展。 

患者的中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，6个月、12个月和18个月时的PFS率分别为59%、37%和29%。中位总生存期（OS）为20.7个月。

联合治疗的安全性与两种药物已知的安全性特征一致，未出现新的安全信号。所有患者均报告了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），常见包括恶心（44%）、疲劳（31%）、腹泻（25%）和关节痛（25%）。其中，44%（14例）患者出现3级及以上TEAE，以肺炎（3例[9%]）、丙氨酸转氨酶升高（2例[6%]）和中性粒细胞计数下降（2例[6%]）为主。 

基于3期SACHI研究结果，今年稍早时候，赛沃替尼和奥希替尼的联合方案已在中国获批用于EGFR突变阳性、经EGFR-TKI治疗后进展且伴MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前，该联合方案对比铂类双药化疗的效果正在全球多中心的3期SAFFRON研究中进一步进行验证。 

期待这一治疗方案继续取得积极进展，为EGFR-TKI耐药后的精准治疗以及耐药后避免或推迟化疗提供重要选择。