编者按：据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，乳腺癌是全球第二大高发癌症，也是全球女性中最常见的恶性肿瘤。在近半个多世纪的探索中，人们逐渐认识到乳腺癌并非单一疾病，而是一类分子层面高度异质的肿瘤。伴随着理论认知的深入，更多创新疗法陆续诞生，乳腺癌治疗迈入了“新航海时代”。长期以来，药明康德依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能全球合作伙伴的乳腺癌等恶性肿瘤创新药物研发。本文将回顾乳腺癌疗法演变的重要瞬间。

早期治疗到里程碑药物 

20世纪60年代，科学家首次发现了雌激素受体（ER），由此揭示出乳腺癌的一个关键特征——约60%至80%的乳腺癌属于激素依赖型，即激素受体（HR）阳性乳腺癌。研究人员由此意识到，通过阻断激素信号，有望抑制癌细胞生长。 

沿着该方向的探索为乳腺癌治疗带来了抗雌激素药物，这也标志着内分泌治疗进入临床应用阶段。这类药物通过阻断激素供应来“饿死”癌细胞。此后，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂与内分泌疗法的联用，进一步增强了乳腺癌疗效，内分泌疗法进入全新的联合治疗时代。 

除了激素，特定基因在乳腺癌进展中的作用也受到关注。上世纪80年代，科学家发现HER2基因在部分乳腺癌细胞中呈高水平表达，这类HER2阳性肿瘤进展更快、侵袭性更强、预后更差。科学家们认为，如果能研发出阻断HER2信号通路的抗体药物，或许能有效遏制乳腺癌的进展。

在后续十余年中，研究人员证明了HER2抗体能够选择性地聚集在HER2过表达的肿瘤细胞中，并带来了首款获FDA批准上市的HER2靶向药物曲妥珠单抗。临床试验结果显示，化疗与HER2靶向药物联用，可以有效降低死亡率。曲妥珠单抗在乳腺癌甚至是肿瘤治疗史上都是一次里程碑式突破，自问世以来已惠及全球数百万名乳腺癌患者。

在曲妥珠单抗等HER2靶向药物的基础上，科学家们通过与化疗药物偶联，开发出新型疗法。这种偶联疗法能通过抗体部分识别HER2阳性的肿瘤细胞并释放抑制拓扑异构酶I等化疗药物。后者可以使DNA断裂，导致肿瘤细胞死亡。这类偶联疗法让HER2低表达的乳腺癌患者也能够从中受益，患者死亡率显著低于常规的化疗手段。

更多新靶点点燃希望

内分泌疗法和HER2靶向疗法的出现让大量乳腺癌患者重获新生，但仍有部分乳腺癌亚型，尤其是号称“最毒”的三阴性乳腺癌无法从中获益。为此，科学界仍在不断探索全新的乳腺癌靶点。比如有研究发现在多种恶性肿瘤中表达量上调的Trop-2，在一些三阴性乳腺癌患者的癌细胞中也有表达。目前，已经有针对这一靶点的获批疗法，可以帮助治疗三阴性乳腺癌患者。

大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变，因此有些获批药物可以让携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者获得靶向治疗机会。还有研究发现，在乳腺癌最常见类型中，还有一个基因突变极具意义——约40%的这类晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变，PI3K通路改变是这些患者疾病恶化、治疗耐药的最常见原因。 

此外，ESR1突变、PIK3CA/AKT1/PTEN变异同样会导致患者对内分泌疗法更容易耐药。针对这些通路，从2023年到今年9月底，共有3款疗法获FDA批准用于特定乳腺癌患者，包括两款雌激素受体降解剂，以及一款AKT抑制剂。 

在偶联疗法领域，一些在研疗法还能够靶向HER2之外的其他靶点。近期的一项研究介绍了一类全新的抗体偶联疗法。它能够特异性靶向肿瘤组织中HER2之外的靶点，有效降低对正常组织的脱靶毒性。同时该药物搭载了细胞毒性载荷，因此对包括三阴性乳腺癌在内的多种肿瘤都展现出了高度靶向性和杀伤性，可有效抑制肿瘤生长甚至清除肿瘤。根据论文信息，药明康德为该研究提供了赋能。 

CRDMO模式助力抗癌新药研发 

长期以来，药明康德一直在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性癌症疗法加速研发进程。 

在早期研发及后续开发阶段，药明康德建立了全面的能力，可助力肿瘤药物研发的全过程推进，帮助合作伙伴缩短开发周期、提高研发效率。例如，药明康德生物学业务平台在肿瘤和自身免疫药物研发领域可以支持从靶点发现到体内外药理学、转化研究到临床生物标志物检测的研究需求，加速癌症、自身免疫性疾病和罕见遗传病项目的研究。其疾病模型库包含超过2000种表征癌症、自身免疫性疾病和罕见遗传病的模型，其中包括几十种耐药肿瘤模型，涵盖KRAS，AR，CDK4/6，EGFR，HER2，PARP等热门靶点，助力临床前药物研发。 

随着对乳腺癌生物学特性认知的不断深入以及药物研发的突破性进展，乳腺癌领域的治疗格局正在发生变化。自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。如今，乳腺癌的5年生存率在部分国家和地区已达到90%以上。不过，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束。在这场对抗乳腺癌的征程中，我们也期待能有更多全新疗法涌现，帮助更广的乳腺癌患者，重新点亮患者的生命之光。