英国药品和健康产品管理局（MHRA）于11月2日发布政策文件，提出将构建一套前瞻性监管框架，以应对罕见病药物开发中的特殊挑战。该框架旨在覆盖从早期科学沟通、适应性许可流程到上市后监测的全生命周期管理，以及全过程的患者参与。

基于化学小分子建立的传统监管路径是当今业界的“习惯成自然”，通常依赖大样本随机对照试验（RCT）和已验证的临床终点，而罕见病由于患者数量少、疾病异质性强、自然史数据缺乏，且往往临床亟需，难以适用长达多年的常规开发路径。此外，寡核苷酸、基因编辑等先进治疗手段的快速发展，进一步凸显了现有监管体系对个体化疗法支持的不足。

全新框架：极小人群临床，先批准再迭代，以及批准“可变”疗法而非固定结构

为解决上述问题，MHRA计划从以下几个方面推进监管改革：

灵活的证据生成策略：允许采用适应性试验设计（如贝叶斯方法、N-of-1试验、平台试验），在无法进行RCT时接受自然史数据或真实世界证据（RWE）作为对照。替代终点也可用于加速批准，但需进行监管资格认定并承诺上市后研究。

分阶段与附条件批准机制：通过“初步批准”机制，允许基于有限但合理的证据（如作用机制假说）授予上市许可，并在后续开发中迭代评估，同时要求申办者收集长期安全性和有效性数据。

个体化疗法的规模化许可：MHRA计划将现行“产品导向”原则扩展为更灵活的许可模式。例如，允许同一上市许可中包含可针对个体特征调整的可变组分，从而支持个体化药物的规模化开发。

宽进严出，新注册路径和强化的上市后监测

新框架的核心在一进一出，即注册路径和上市后监测。

对于前者，MHRA正在构建一套比例适度、灵活透明的罕见病药物注册与许可模型，具体包括：

探索性许可路径（Investigative Licensing Pathways）：基于有限但合理的初步证据授予临时许可，并在开发过程中进行多轮再评估。

开放性方法与终点讨论：在传统路径不可行时，评估替代终点、自然史对照和真实世界数据的适用性。

认定前讨论（Pre-designation discussion）：要求开发者在进入该路径前参与强制性讨论，明确证据要求、申请计划与全周期管理策略。

对于后者，除了已有的风险管理计划，MHRA特别强调基于数据：

风险管理计划（Risk Management Plans）：随新证据更新安全性分类，并开展结构化或定制化研究以进一步明确风险。

国家罕见病登记系统（National Rare Disease Registries）：实时收集患者纵向结局数据。

国际数据共享机制：推动建立全球罕见病登记体系与国际合作项目，以补充英国患者队列规模有限的不足，并为监管决策提供更广泛的患者结局视角。

MHRA预计于2026年春季发布框架草案，并于同年上半年进行外部评审。2026年内将开展公众咨询，确保各方意见被充分纳入。

自英国政府发布国家级政策希望推动其生命科学产业在2035年赶上美国和中国，MHRA动作频频，包括推出全球首个去中心化制造监管框架，全面优化现有临床试验监管体系，并积极应用AI工具。

此外，罕见病的监管改革也是FDA新领导层的特别关注点，最新动作是推出新政策框架“罕见病证据原则”，聚焦于降低非必要的传统临床要求。