识林曾报道FDA继首批公布已获批品种的202份完全回应函（CRL）之后，于9月4日再次公布89份（发布时间从2024年至2025年8月18日），且是FDA首次公布仍在审评中的药物的CRL。

现结合Pinksheet等多家外媒的分析文章，简述CRL中体现出的审评审批导向，供识林读者参考。

近期有一半新药仅因为CMC和质量相关缺陷被拒批

89份CRL中：

涉及总计77份NDA或BLA，前者居多，占65%，后者35%。54%是CDER监管的新分子实体（NME），25%是CDER监管的生物制品（主要是抗体类），21%是CBER监管的生物制品（如细胞和基因治疗等）。

涉及66个申请人，其中Accord Healthcare及其子公司共计收到8个品种相关的10封CRL，数量最多。

据Pinksheet数据库，这89份CRL确实相当完整，但还是有3份已知的CRL未被公布，分别是1）Regeneron眼科用药Eylea HD（阿柏西普 8mg）的CRL，涉及第三方供应商质量问题；2）Vanda Pharmaceuticals 治疗胃轻瘫的新分子实体tradipitant的CRL，FDA要求进行额外的临床研究；3）Vyluma（Nevakar）的NVK002（0.01%硫酸阿托品酸眼科溶液）是一种用于治疗3至17岁儿童近视的低剂量、无防腐剂的滴眼剂，CRL原因未披露。

29%涉及临床和质量缺陷；19%仅包含临床缺陷；而52%仅包含质量缺陷（基于实际案例，包含CMC或GMP缺陷）。这意味着，近期有一半新药仅因为CMC和质量问题遭拒，80%涉及质量缺陷。

值得一提的是，9月23日，Scholar Rock的 apitegromab刚刚收到CRL，因其代工厂Catalent在检查中暴露出的严重质量缺陷。识林曾报道Catalent的483，当时业界人士就已判断Scholar Rock的申请前景堪忧。9月24日，FDA向Biogen公司发出关于其脊髓性肌萎缩症治疗药物Spinraza高剂量版本的CRL，要求补充CMC数据。Biogen表示CRL的发出“出乎意料”，但强调临床结果未发现问题。10月1日，Fortress Biotech 开发的罕见铜缺乏症治疗药物CUTX-101也因工厂检查问题被拒。

这也提醒我国出海创新药企应更加关注CMC和GMP风险。

多份CRL涉及确证性证据不足缺陷

这批CRL中多次提及孤儿药申办方提出的确证性证据不足的缺陷，包括动物数据薄弱、生物标志物数据的数量和质量不足、基于与关键试验不同剂量的数据，以及对疾病作用机制的不明确。

FDA还多次发现作为主要疗效证据的临床试验存在重大缺陷，这使得确证性数据几乎不可能帮助证明疗效。一些CRL指出，关键试验不符合充分且良好对照的研究标准，这是依赖确证性证据的先决条件。

FDA发布于2023年9月的一份征求意见稿《通过一项设计充分且良好对照的临床研究和确证性证据证明有效性的实质性证据》值得特别关注。该指南描述了七种确证性证据类型，包括相关适应症的临床证据、机制或药效学证据、相关动物模型的证据、同一药理学类别其他物质的证据、自然病史证据、真实世界数据/证据以及扩大使用在研药物的证据。

“前进路径”指点药企

有多份CRL提供了新的研究建议，包括设计要素细节和考虑不同提交途径的建议，为申办方指明方向。这些CRL通常包含了一个“前进路径”（Path Forward）小节，解释了FDA还需要哪些数据来批准该药物。

“前进路径”通常包括对具有特定设计要素的新研究的建议。一份CRL中，FDA推荐开展随机研究，但也提出了外部对照试验的可能性。在另一份CRL中，FDA建议申请人基于中间临床终点重新提交加速批准申请。