近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。口服多肽疗法icotrokinra的两项3期临床结果在《柳叶刀》发表，在中重度斑块状银屑病患者中，16周时55%~57%的患者病情改善至少90%。Metsera公司的长效胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA）MET-097i在2b期临床试验中获得积极结果，1.2 mg剂量组患者在28周时，安慰剂校正的平均体重减轻幅度高达14.1%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

Icotrokinra：3期临床试验结果在《柳叶刀》发表

日前，《柳叶刀》正式发表两项3期临床试验ICONIC-ADVANCE 1和2的结果。创新靶向口服多肽icotrokinra在中重度斑块状银屑病患者中展现出巨大潜力，16周时55%~57%的患者银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少90%（PASI 90），在不同指标下均有超过30%的患者皮损完全清除！其疗效显著优于安慰剂，还超越了目前已获批的口服药物，且安全性特征良好。 

Icotrokinra是一款靶向口服多肽，能够选择性阻断IL-23受体（IL-23R）。IL-23在中重度斑块状银屑病的致病性T细胞活化中起着关键作用，是银屑病和其他皮肤病、风湿病和IL-23介导肠胃病中炎症反应的基础。Icotrokinra能够以高亲和力与IL-23R结合，并对人类T细胞中的IL-23信号转导产生强效的选择性抑制作用。值得一提的是，icotrokinra曾在今年被知名产业媒体猎药人（Drug Hunter）评为2024年度十大明星分子之一。 

论文数据显示，两项试验达到主要终点。在第16周，两个研究中icotrokinra组达到IGA 0/1分（皮损完全清除或几乎清除）且较基线改善≥2级的患者比例分别高达68%和70%，而安慰剂组仅为11%和9%；icotrokinra组达到PASI 90的患者比例分别为55%和57%，远高于安慰剂组的4%和1%。 

MET-097i：公布2b期临床试验结果

Metsera宣布，其减重疗法MET-097i在两项2b期临床试验VESPER-1与VESPER-3中取得积极顶线结果，且显示具备每月一次给药的潜力。基于此积极顶线数据，Metsera计划于2025年底启动该疗法全球3期临床项目。值得一提的是，辉瑞（Pfizer）在9月与Metsera达成收购协议，囊获包含MET-097i在内的多个管线。

MET-097i是一款完全偏向型、皮下注射的超长效GLP-1受体激动剂。VESPER-1与VESPER-3皆为随机双盲、安慰剂对照的2b期试验，旨在评估MET-097i在非2型糖尿病的超重或肥胖患者中的疗效与安全性。 

在VESPER-1试验中，239名受试者接受了每周一次0.4 mg至1.2 mg不等剂量的MET-097i，共持续28周。分析显示，患者的体重减轻呈剂量依赖性，1.2 mg剂量组患者在28周时，安慰剂校正的平均体重减轻幅度高达14.1%，个体最大减重幅度可达26.5%。研究延长期每周给药阶段（36周）结束时的探索性分析进一步显示，患者仍在显著减重，且尚未达到平台期。安全性方面，该疗法展现与安慰剂相当的耐受性。 

VESPER-3则旨在评估多种每月一次MET-097i给药方案在28周内的疗效和耐受性。安全性方面，该疗法展现“best-in-class”潜力。分析显示VESPER-3的最高剂量组中，腹泻信号极低；在经过两次剂量递增后的第12周，与安慰剂相比，恶心和呕吐的不良反应风险为13%和11%。

Vutrisiran：公布3期临床试验结果

Alnylam Pharmaceuticals公司宣布了3期临床试验HELIOS-B的新分析结果。该研究评估了RNAi疗法Amvuttra（vutrisiran）的效果。它已获批治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）患者以及遗传性ATTR介导的多发性神经病（hATTR-PN）。HELIOS-B研究的一项事后分析结果显示，与安慰剂相比，vutrisiran在多个治疗组中均与更低的胃肠道（GI）事件发生率相关，并且这一趋势在野生型与遗传性疾病患者中保持一致。 

ATTR-CM患者常表现出心脏表现之外的疾病症状，包括腹泻、腹痛与不适、便秘、恶心和呕吐等GI事件。在此次分析中，与安慰剂相比，在整体人群中，接受vutrisiran治疗的患者GI事件发生率降低了42%。在vutrisiran单药治疗组和基线接受tafamidis治疗的患者组中也观察到一致结果：vutrisiran单药治疗组患者的GI事件发生率较安慰剂降低了37%；在基线接受tafamidis治疗的患者中，vutrisiran与安慰剂相比，将GI事件发生率降低了49%。这些发现提示，在所有研究人群中均可能存在治疗获益。

Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和突变转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性，可允许不频繁的皮下注射。 

穿越血脑屏障！RNAi疗法新锐完成2100万美元种子轮融资 

Aerska宣布完成2100万美元种子轮融资。该公司专注于开发可系统性给药的RNAi疗法，用于沉默驱动脑部疾病的致病基因。鉴于血脑屏障阻碍基因药物（genetic medicines）进入中枢神经系统（CNS），Aerska提出以抗体-寡核苷酸偶联药物（AOC）为核心的平台技术，通过“脑穿梭（brain shuttles）”机制实现系统性递送、神经元摄取以及在脑内持久的基因表达下调。 

在管线策略上，Aerska结合外部合作与内部技术创新，并配套建设数据科学能力，推进以精准医疗为导向的神经病学药物研发，率先布局遗传型阿尔茨海默病与帕金森病管线。公司由Jack O’Meara先生、Stuart Milstein博士与David Hardwicke先生共同创立，并拥有在RNA药物、CNS药物发现与临床开发方面经验深厚的管理团队。