全球超过25亿人受超重或肥胖困扰，行业仍需不断寻找有效、安全且便捷的肥胖治疗方案。目前的主流疗法中，GLP-1受体激动剂虽然可以让体重平均减轻15%~20%，但多为注射剂型，存储、使用有所不便。仅有获批的一款口服肽类药物也需配合严格的饮食、饮水限制。

口服小分子GLP-1受体激动剂能够打破这些局限。Orforglipron是一款口服非肽类小分子GLP-1受体激动剂，具有较高的口服生物利用度，服用期间无需限制食物或液体的摄入。

日前，orforglipron治疗肥胖症的3期临床试验ATTAIN-1结果登上《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，orforglipron在三种剂量下均能显著降低体重，最高剂量组平均减重达11.2%，还可改善多项心血管代谢指标，且安全性良好。

ATTAIN-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，在9个国家的137个中心共纳入3127名肥胖（BMI≥30）或超重（BMI 27~30）且伴有并发症的非糖尿病患者。患者按3:3:3:4的比例随机分配至每日一次口服orforglipron 6 mg、12 mg、36 mg或安慰剂，治疗72周。所有患者均接受以均衡饮食和保持运动为主的生活方式干预指导。

72周时，orforglipron三个剂量组体重降幅显著（采用“治疗方案”评估，即无论是否中途停药），6 mg组下降7.5%、12 mg组下降8.4%、36 mg组下降11.2%，均显著优于安慰剂组2.1%的降幅（所有P<0.001）。

72周时，orforglipron各剂量组实现减重至少5%、10%、15%和20%目标的患者比例均显著高于安慰剂组。36 mg组中有54.6%的患者体重下降≥10%，36%患者体重下降≥15%，18.4%患者体重下降≥20%，远高于安慰剂组（12.9%、5.9%、2.8%）。

171名患者接受了身体成分分析。Orforglipron组（所有剂量组合并）患者在第72周时总脂肪量、瘦体重和内脏脂肪量的平均减少13.8%、4.5%和19.0%，而安慰剂组这组指标数值分别下降1.7%、增加0.3%和增加7.4%。Orforglipron组患者体重下降有73%来自脂肪减少，27%来自瘦体重，与其它GLP-1类药物效果一致。

除了体重，orforglipron还显著改善了多项心血管代谢指标，包括收缩压（下降5.7 mm Hg vs 安慰剂组下降1.4 mm Hg）、非高密度脂蛋白胆固醇（下降6.7% vs 下降1.9%）、甘油三酯（下降14.8% vs 下降3.8%）等。在orforglipron组中，随机分组时处于糖尿病前期的人群有74.6%至83.7%在第72周时血糖水平恢复正常，而安慰剂组这一比例为44.6%。 

论文指出，体重减轻≥10%与有意义的心脏代谢益处相关，这一系列指标的改善也印证了这一点。

安全性方面，orforglipron不良事件的整体情况与对其他GLP-1受体激动剂的观察结果一致。Orforglipron组的不良事件主要表现为胃肠道反应，如恶心、便秘、腹泻等，多数为轻至中度，且多见于剂量递增期。Orforglipron组3.8%至5.5%的患者和安慰剂组4.9%的患者报告了严重不良事件。因不良事件导致停药的比例在orforglipron组为5.3%~10.3%，安慰剂组为2.7%。研究中未出现甲状腺髓样癌病例，肝安全性方面也未出现明显信号，7例转氨酶升高患者均有其他明确病因。

总体而言，orforglipron的3期临床试验验证了其减重效果和安全性，作为一种每日一次的口服小分子GLP-1受体激动剂，orforglipron 72周治疗可带来显著的体重下降幅度。随着更多研究数据的积累，orforglipron有望成为肥胖综合管理中的重要选择。