EMA研究人员在8月发表文章《借鉴EMA经验：近十年上市许可申请中常见的CMC缺陷》，分析了2013年、2018年和2023年这三个时间段，EMA通过集中审批程序（CP）审评的共240项新药上市许可申请（MAA）中针对化学、生产与控制（CMC）提出的主要观察项（MO），大多涉及CTD的模块3。分析显示，MO的发生频率与药品类型、突发公共卫生事件、新法规指南的发布或修订密切相关。

MAA审得多，发现问题也更多

2013年至2023年，MAA数量从63项增至96项，化学药品（CHE）的MAA数量始终高于生物制品（BIO），但后者数量显著上升，从2013年的25%增至2023年的近46%。其中平均每项MAA申请的MO从2013年的1.4个、2018年的1.5个增至2023年的2.3个。

2013与2018年无或仅有1个MO的程序比例分别为67%和70%，而2023年该比例降至46%；不超过2个MO的程序比例从近85%（2013和2018年）降为65%（2023年）；5个以上MO的程序比例始终低于10%。2023年平均MO数量的增加源于所有产品的整体增长。

CTD各章节相关的观察项

与3.2.S原料药相关的MO占比逐年下降，从2013年的55%、2018年的37%降至2023年的26%，而与3.2.P制剂相关的MO占比持续上升，从2013年的33%、2018年的39%至2023年达到47%。同时，3.2.R区域性信息和模块1（M1）中涉及缺乏生产许可、需GMP批准前检查、新活性物质（NAS）状态或孤儿药结构相似性声明的MO占比也有所增加（2013年为12%，2018年为20%，2023年为22%）。

化药和生物制品的观察项差异

2013至2023年，CHE的MO从3.2.S.2原料药生产转向3.2.P制剂，3.2.P的MO占比从30.4%升至61.4%。2023年CHE的3.2.P.5制剂的质量控制的MO较多（38%），其中60%因亚硝胺风险评估不足，该评估在2013和2018年非强制。

BIO的MO集中在3.2.S.2、3.2.P.3和M1模块，生产MO减少，M1和3.2.R的MO增加，其中3.2.R的MO在2018年首次出现（6%），在2023年达18%，MO发生原因从2018年的生物相似性证明转为2023年公告机构意见（NBOp，由公告机构（NB）就特定高风险产品投放欧盟市场前，依据相关法规或指令进行的合格评估后出具的专业技术评估报告或意见）缺失或不足。

原研药和仿制药申请的观察项对比

CHE的原研药和仿制药MO集中在3.2.S.2原料药生产和3.2.P.5制剂的质量控制。在简化申请中，3.2.P.2产品开发部分的MO也较为常见，主要与体外溶出方法相关。2018年，该MO显著增加，每2.6个申请中出现1个；到2023年，这一比例下降至每3.1个申请中出现1个。

BIO的原研药和生物类似药的MO主要集中在3.2.S.2原液生产、3.2.P.3制剂生产和M1。生物类似药在3.2.S.4原液的质量控制的MO较少，而在3.2.S.2较多，主要涉及工艺描述、控制策略或工艺验证问题；而原研药则更多出现在3.2.P.3和3.2.P.5。生物类似药在3.2.R和M1的MO比例高于原研药。原研药3.2.R中80%的MO涉及设备NBOp缺失或不足，而生物类似药的3.2.R的MO在NBOp缺失/不足和生物相似性证明不足之间平均分布。

监管科学演进与审评观察项相关

研究指出，MO的变化与欧盟监管指南的发布和更新密切相关。例如，ICH《Q11：原料药开发和生产》及其问答文件的发布显著减少了起始物料相关的MO；2017年发布《关于全身作用口服固体速释制剂仿制药的溶出度质量标准的思考性文件》短期内提高了对该问题的关注度，后续随着行业逐渐适应而减少。2023年新增的亚硝胺杂质MO则直接源于2018年沙坦类药物中发现亚硝胺杂质后EMA发布的强制性风险评估要求。2023年，7%的MO涉及缺失或不符合要求的医疗器械NBOp，这与欧盟医疗器械法规（EU 2017/745）在2021年生效以及生物药中预充式注射装置增多有关。