慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是鼻窦黏膜的慢性炎性疾病，典型症状为鼻塞、嗅觉丧失、流鼻涕和鼻漏，生活质量受到明显影响。CRSwNP的全球患病率约为1%~4%，中国约有1540万患者。鼻用皮质类固醇是CRSwNP的一线治疗，也有不少患者疗效不佳，需接受全身性皮质类固醇和鼻内镜手术。CRSwNP难治性、复发性，仍需更多有效治疗选择。

近年来，生物制剂为CRSwNP带来全新治疗选择，其中，靶向IL-4Rα的单抗在减少息肉大小和缓解鼻塞症状方面显示出优势。司普奇拜单抗（stapokibart）是一种人源化抗IL-4Rα单抗，其结合表位不同于现有IL-4Rα单抗，已在中国获批治疗CRSwNP以及特应性皮炎和季节性过敏性鼻炎。 

CRSwNP病例中约40%属于严重未控制。在既往证据基础上，首都医科大学附属北京同仁医院张罗院长、北京市耳鼻咽喉科研究所王成硕教授共同领衔开展CROWNS-2试验，以评估司普奇拜单抗对严重未控制CRSwNP患者的疗效和安全性，研究成果于近日问鼎《美国医学会杂志》（JAMA）。结果显示，在鼻用皮质类固醇基础上使用司普奇拜单抗可显著缩小鼻息肉体积并缓解鼻塞症状，在嗜酸性粒细胞表型患者中效果更突出。 

CROWNS-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在中国51家中心开展，共纳入了180名成人患者。这些患者既往接受过全身性皮质类固醇或鼻窦手术，且基线时双侧鼻息肉评分（0-8分）≥5分，每周平均鼻塞评分（0-3分）≥2分，近78%的患者为嗜酸性粒细胞表型。 

患者在经过4周导入期后，1:1随机分组，分别接受每两周一次皮下注射司普奇拜单抗（300 mg）或安慰剂，持续24周（双盲期）。随后所有患者再进入28周开放标签治疗期，每两周一次皮下注射司普奇拜单抗（300 mg）。导入期和整个试验期间，患者均接受糠酸莫米松鼻喷雾剂（每日一次，每鼻孔100 µg）。 

在研究共同主要终点上，第24周时，司普奇拜单抗组患者的鼻息肉评分和鼻塞评分都显著改善，在总体人群和嗜酸性粒细胞增多人群中都是如此。 

在总体人群中，司普奇拜单抗组和安慰剂组的鼻息肉评分分别平均降低2.6分和0.3分（组间差异-2.3分，P<0.001）；鼻塞评分分别平均降低1.2分和0.5分（组间差异-0.7分，P<0.001）。 

在嗜酸性粒细胞增多人群中，司普奇拜单抗的疗效优势更为明显。司普奇拜单抗组和安慰剂组的鼻息肉评分分别平均降低3.0分和0.4分（组间差异-2.5分，P<0.001）；鼻塞评分分别平均降低1.3分和0.5分（组间差异0.8分，P<0.001）。 

司普奇拜单抗对鼻息肉和鼻塞的改善分别在治疗2周和4周时就开始显现，并持续至24周。 

关键次要终点结果同样令人鼓舞。第24周时，司普奇拜单抗组有90.0%的患者鼻息肉评分改善≥1分（安慰剂组38.2%），81.1%的患者鼻息肉评分改善≥2分（安慰剂组14.6%）——相当于鼻息肉缩小至少50%。此外，司普奇拜单抗组患者在鼻窦CT评分（Lund-Mackay）、鼻部总体症状评分、嗅觉功能（UPSIT）评分、患者报告的生活质量（SNOT-22评分）以及合并哮喘患者的哮喘控制（ACQ-6评分） 等多个维度均显示出显著改善。关键次要终点的改善也普遍在第2周或第4周就已显现，并持续至第24周。

在开放标签阶段，从安慰剂换用司普奇拜单抗的患者，鼻息肉评分和鼻塞评分也迅速下降。 

事后分析进一步显示，第24周时，司普奇拜单抗组有42.2%的患者实现“鼻息肉消失或仅有单侧小息肉”（双侧鼻息肉评分0或1，安慰剂组仅1.1%），53.3%的患者鼻塞症状缓解或非常轻度（鼻塞评分0或1，安慰剂组仅21.3%），且嗅觉丧失患者的比例从基线85.6%大幅下降至24周的41.1%（安慰剂组从86.5%下降到85.4%）。 

安全性方面，司普奇拜单抗耐受性良好。双盲期内，司普奇拜单抗组与安慰剂组的不良事件（AE）发生率分别为77.8%和69.7%，最常见AE为上呼吸道感染。司普奇拜单抗组严重不良事件发生率较低（2.2% vs 1.1%），关节痛（7.8% vs 0%）和高尿酸血症（5.6% vs 1.1%）的发生率高于安慰剂组。 

总体而言，这项3期试验表明，在严重未控制的CRSwNP患者中，司普奇拜单抗可以迅速且显著地缩小鼻息肉，改善鼻窦炎的主要症状，减轻炎症，提高患者的生活质量。