编者按：全世界大约每1万名新生儿中就有1人患有脊髓性肌萎缩症（SMA）。这个病致残、致死率高，一度无药可治。近年随着产业界的不懈努力，多款新药接连问世，患者的生活质量大幅提高。尽管如此，临床上仍存在未满足的治疗需求。为了实现更高的治疗甚至治愈目标，当下有近百款SMA管线已进入临床研发阶段。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括SMA在内的罕见病新药的开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药问世、造福病患。在SMA关爱月到来之际，让我们一起来了解一位SMA患儿通过新药改变人生的故事。

被病魔“扼住喉咙”的孩子

2017年7月，住在美国佛罗里达州的哈姆里克（Hamrick）夫妇喜气洋洋地迎来家里第三个孩子的降生，并给他起名叫阿列克（Alek）。

可好景不长，在阿列克6个月大时，他的异常表现引起了父母的注意——比起其他同月龄的婴儿，阿列克还不会翻身，其他动作也显得“懒洋洋”的，好像没力气一样。体检时，他的各项指标都没达到婴儿发育里程碑，而且显得越来越虚弱。 

当地医院的儿科医生先后给出“肌张力低下”和“脑瘫”的诊断，但护士出身的母亲伊沃娜（Iwona）总觉得没那么简单——尽管进行了相关治疗，阿列克的病情仍在持续恶化，仿佛时光倒退了一般，之前还能做到的抬头、举胳膊等简单动作，现在却再也做不到了，连基本的咀嚼、吞咽等动作也越来越吃力。她认为，这些绝不是普通的肌张力低或脑瘫患儿的表现。 

眼看着孩子的身体一天不如一天，哈姆里克夫妇心急如焚，带着儿子转诊到神经科，坚持要找到真正的病因。2018年8月，在阿列克1岁左右时，医生终于锁定了背后的“元凶”——脊髓性肌萎缩症（SMA）。 

他们了解到，这是一种神经系统罕见病，也是常染色体隐性遗传性疾病，由于缺失运动神经元存活（SMN）蛋白，患者的肢体和躯干会出现逐渐加重的、对称性的肌肉无力和萎缩，还常常伴有呼吸、消化和骨骼等多系统损害，致残和致死率较高。 

SMN蛋白缺失的原因是SMN基因异常。其中SMN1基因第7外显子缺失和（或）微小变异的情况最为常见，此时患者只能靠SMN2基因生产少量的SMN蛋白。通俗来说就是，SMN蛋白质有两条并行的“生产流水线”，其中更强的“1号生产线”的“图纸原件”（SMN1基因）已损坏，只能靠更弱的“2号生产线”进行生产，但远远满足不了身体的需求。而运动神经元相比其他组织对SMN蛋白的需求更大，缺乏了SMN蛋白不利于运动神经元的发育存活，从而导致脊髓运动神经元退化变性。 

SMA的临床分型主要依据患者起病年龄和具备的关键运动能力（曾经能否独坐、独站、独立行走甚至独立跑跳）进行确定，同时参考了SMN2基因的拷贝数。发病年龄越早、具备的运动能力越少且SMN2拷贝数越少的患者，其临床分型数字越小。其中，最严重的1型SMA患儿往往活不过2岁。而阿列克确诊的是2型SMA，这意味着他或许能活到25岁左右。随着年龄渐长，2型SMA患儿可能会慢慢有一些运动能力，比如独坐或借助支撑物站起来，但将永远失去行走能力；而他们的呼吸肌会越来越无力，最终往往会死于呼吸衰竭。 

这意味着，他们从出生起就陷入了被病魔“扼住喉咙”的宿命。而他们长大成人的过程，也是生命开启倒计时的日子，这对于患儿和家人无疑是一种残酷的折磨。 

从“无药可治”到多款新药问世，他不再需要绝望等死 

不幸中的万幸的是，彼时SMA不再像以前一样无药可治，而是已经有首款新药问世了，那就是于2016年在美国获批上市、用于SMA儿童和成人患者的诺西那生钠（nusinersen，商品名：Spinraza）。 

前面提到，患者仅剩的SMN2基因无法产生足够的SMN蛋白，这是因为SMN2这条“生产线”经常出错。通俗来说，“图纸原件”（基因）在“打印”（转录）过程中，“图纸打印件初稿”（mRNA前体）上有很多无效信息（内含子），为提高后面“看图加工”的效率，需要先剪掉无效信息再进行下一步骤。但上面有一块含有效信息的部分（第7外显子）是跟无效信息（第7内含子）挨着的，经常被“修剪工”（负责剪接的核糖核蛋白）不小心一块儿剪掉，导致生产出的SMN蛋白80%-90%都是不完整的，只有10%-20%是完整长度的SMN蛋白。

诺西那生钠是一种靶向SMN2基因的反义寡核苷酸类疾病修饰治疗药物，通过鞘内注射（即通过腰部穿刺注射到脊髓中）给药，好处是能直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中。药物直接作用于脊髓运动神经元后，它可以纠正“修剪工”在这个位置的剪切动作、让“打印件”上的有效信息不被剪掉，从而增加完整长度SMN蛋白的产生。 

此前，哈姆里克夫妇已经从别的孩子身上见证了这款疗法的长期疗效——那是一位熟人的孩子，从初期临床试验就开始接受诺西那生钠的治疗，直到7岁仍在继续用药，身体状况良好。然而，受限于一些客观因素，当时阿列克难以很快预约上注射。

阿列克的父母决定继续为孩子寻找给药方式更便利或更易耐受的新疗法的临床试验信息。很快，他们收到了内穆尔儿童医院（Nemours Children's Hospital）神经科医生理查德·芬克尔（Dr. Richard Finkel）的好消息：阿列克可能有机会参与另一款代号为“OAV101”的新药（onasemnogene abeparvovec）的临床试验。 

2018年10月，15个月大的阿列克成功加入了OAV101用于2岁以下婴幼儿的临床试验。这是一种基因疗法，可穿透血脑屏障直接作用于大脑和脊髓，给“图纸损坏”的SMN1“生产线”送去“新的图纸”（健康的SMN1基因），让细胞能重新正常生产SMN蛋白。这种疗法只需一次性静脉输注、后续无需长期反复注射，定期复查就可，对患者而言更加便利。 

在OAV101的试验期间，阿列克的病情慢慢有了起色——治疗1个月后，他的排便能力就恢复了正常，胃食管反流得到缓解，呼吸功能也有了明显改善；治疗5个月左右，他在康复治疗中表现出的运动能力也有了较大改善，曾经瘫软的手臂终于可以抬起来了。 

2019年秋天，OAV101的试验项目结束了。而他的父母仍然渴望更多的治疗机会。恰好芬克尔医生邀请他们转而加入另一项新型药物利司扑兰（risdiplam）用于2~25岁经治SMA患者的临床试验。阿列克的父母毫不犹豫地报了名。

利司扑兰是一种靶向SMN2基因前体mRNA、调节SMN2基因mRNA的剪接的小分子疾病修饰治疗药物，可穿透血脑屏障进入中枢神经系统。它就像一个耐心的“督导员”，能教导“修剪工”提高识别能力、避免错误的剪切，从而提高SMN2“打印件”的正确率，让这条原本经常出错的“后备生产线”变得质量稳定且高产，生产出更多完整长度的SMN蛋白。 

利司扑兰的剂型也和前两款新药不同，它是一种口服溶液，让用药过程更加便利，开创了SMA治疗的口服时代。还有一个亮点是，这款口服药物吸收入血后，不但能进入中枢神经系统，还能通过血液循环到达全身各处，从而影响外周肌肉和组织。之所以这样设计，是因为科学家逐渐发现SMA是累及全身的系统性疾病，想要全面逆转或改善可能需要全身性治疗，比如通过口服给药和全身暴露同时增加中枢神经系统和外周器官及组织的SMN蛋白含量，这有可能给患者带来更大的治疗获益。

经过上述几款药物的治疗，阿列克身体功能获得了明显改善。用阿列克父亲托德（Todd）的话说，“他全身上下都出现了积极的反应，就像变了一个人。”

这个曾经需要全天看护的男孩，身体越来越有劲儿，独自行动的能力也越来越强——能独自坐稳轮椅，能在康复训练池里自己站起来，甚至能游泳并潜入水下保持漂浮……这一系列的变化都让他的父母感到欣喜。 

“我们尽量让他多运动，因为他现在特别好动。”阿列克的父亲说。“以前他做康复运动别提有多痛苦了。但现在，运动已经融入了他的日常生活。” 

阿列克的精力也充沛了许多。之前他一到中午就特别困，每天要午睡3个小时，如今只午睡1小时就精神了，有时甚至不需要睡午觉。 

让父母感到欣慰的是，SMA不会影响智力，而且阿列克在智力发展方面的表现非常出色，弥补了身体上的不足。他说话的声音变大了，还成为了全家第一个学会妈妈的母语波兰语的孩子。而且和同龄人相比，他记忆力超群、想象力丰富。他们对儿子的未来充满乐观。 

如今，阿列克的人生已翻过最黑暗的章节。3岁的他活力十足，发育和成长里程碑都达到了应有的水平。

从确诊时的绝望，到见证儿子恢复活力的欣喜若狂，这个家庭比任何人都更懂得希望的分量。回顾这段历程，托德百感交集，他常对迷茫的SMA患儿家庭说：“坚持为孩子发声，永远别放弃寻找答案。” 

治疗技术突飞猛进，让一度“无药可治”的他们重获新生

在这段旅程里，陪伴阿列克抗击病魔的两款药物也等来了上市的好消息：

2019年5月，OAV101获FDA批准上市，商品名为Zolgensma，用于SMN1双等位基因突变的SMA儿童患者（2岁及以下）的治疗。

2020年8月，利司扑兰获FDA批准上市，商品名为Evrysdi，用于年龄在2个月以上的婴幼儿和成人SMA患者；2022年5月，利司扑兰新适应症申请再获FDA批准，适用范围扩大到了2月龄以下SMA患儿；2025年2月，新的剂型——利司扑兰片剂也获FDA批准，适用于2岁及以上且体重高于44磅（约20公斤）的幼儿和成人SMA患者。

从诺西那生钠到OAV101，再到利司扑兰，父亲托德深知，儿子之所以有幸遇到这些新型药物并从中获益，还要感谢他出生在一个医药技术突飞猛进的时代。“如果他的出生时间是10年前，那是真的无药可治，情况也不会像现在这么乐观。” 

其实在同一时期，不止SMA迎来了多款突破性疗法，整个罕见病治疗领域都有不少创新药问世，它们就像闪耀的群星，点亮了罕见病患者的星空。

过去二十多年来，美国FDA至少批准了209款罕见病新疗法，涵盖小分子药物、寡核苷酸与肽类药物、蛋白质类药物、抗体类药物等多种类型。为了进一步满足未竟需求，产业圈的探索仍在继续，当下有近2000款针对罕见病的新药正处于积极的临床研究中，小分子药物占据三分之一，还有以寡核苷酸与肽类为代表的多种新分子类型。 

作为创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速多款罕见病创新疗法的问世，造福病患。多年来，药明康德通过一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为全球合作伙伴提供从药物发现、开发、到商业化生产的全方位支持，助力提高新药研发效率，并加速造福病患。 

以神经系统类罕见病疗法“穿透血脑屏障”这一常见难点为例，在这一领域，药明康德DMPK自2009年起开始进行中枢神经系统相关研究，拥有超过15年的临床前中枢神经系统药物研发经验，建立了针对这类药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对中枢神经系统药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的中枢神经系统候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个中枢神经系统药物进入临床阶段。 

无数新疗法带来新的希望，让本可能凋零的生命重新迸发出盎然生机。在攻克SMA这类致命罕见疾病的道路上，还有无数谜团有待科学家们探索。但相信随着产业的不断发展、携手向前，终有一天，我们会找到治愈的答案。