近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。诺和诺德（Novo Nordisk）公司的重磅疗法Wegovy（2.4 mg司美格鲁肽）获得美国FDA加速批准，成为首个获批用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）疗法。Elicio Therapeutics针对KRAS突变体的癌症疫苗ELI-002的1期临床试验结果在Nature Medicine期刊上发表。在T细胞免疫应答超过抗肿瘤疗效阈值的患者中，疾病进展或死亡风险降低88%，死亡风险降低77%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

Wegovy：FDA批准治疗MASH 

诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，美国FDA已加速批准其重磅疗法Wegovy（2.4 mg司美格鲁肽）的补充新药申请（sNDA），用于联合低热量饮食及增加体育活动，治疗伴有中度至重度肝纤维化（2期或3期）的非肝硬化型MASH成人患者。根据新闻稿，Wegovy为首个获批用于治疗MASH的GLP-1疗法。 

此次批准主要基于ESSENCE试验的第一部分结果，该结果已发布于《新英格兰医学杂志》。在第72周时，第一个主要终点数据显示，接受司美格鲁肽治疗的患者中，62.9%达到脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未恶化，而安慰剂组为34.3%。两组间应答患者比例的估计差值（EDP）为28.7%（95% CI：21.1-36.2；P<0.001）。第二个主要终点显示，司美格鲁肽治疗组有36.8%的患者肝纤维化得到改善且脂肪性肝炎未恶化，而安慰剂组为22.4%（EDP为14.4%；95% CI：7.5-21.3；P<0.001）。 

此外，第72周时的一个次要终点表明，接受司美格鲁肽治疗的患者中有32.7%同时达到脂肪性肝炎缓解及肝纤维化改善，而安慰剂组仅为16.1%（EDP为16.5%；95% CI：10.2-22.8；P<0.001）。

ELI-002：1期临床试验结果发表

Elicio Therapeutics公司日前宣布，在研疗法ELI-002的1期临床试验AMPLIFY-201的随访数据已发表于科学期刊Nature Medicine。数据显示，在T细胞应答超过抗肿瘤疗效阈值的受试者中，其疾病进展或死亡风险显著降低。 

这项试验入组了25例处于辅助治疗阶段的实体瘤患者（20例胰腺癌，5例结直肠癌），他们在接受局部治疗后仍存在KRAS突变阳性的微量残留病（MRD）。在84%接受ELI-002治疗的患者中检测到突变KRAS特异性的外周T细胞应答，其中71%患者同时产生CD4阳性和CD8阳性T细胞应答。通过量化循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，84%的患者观察到肿瘤生物标志物应答。中位随访时间为19.7个月时，25例患者的中位无复发生存期（RFS）为16.33个月，中位总生存期（OS）为28.94个月。 

ELI-002的疗效与其诱导的突变KRAS特异性T细胞应答显著相关，在T细胞应答高于抗肿瘤疗效阈值的17名患者中，11名患者疾病无影像学进展，而应答低于阈值的8名患者均出现影像学进展。高于阈值组患者与低于阈值组相比，疾病进展或死亡风险降低88%，死亡风险降低77%。

ELI-002是一种基于Elicio公司淋巴结靶向两亲性（AMP）技术构建的癌症疫苗，专门靶向由KRAS基因突变驱动的癌症。ELI-002包含两种重要成分：基于AMP技术改造的KRAS突变多肽抗原和AMP改造的寡脱氧核苷酸佐剂ELI-004。

Cylembio：公布关键性3期临床试验结果 

IO Biotech公布了在研癌症疫苗Cylembio（imsapepimut与etimupepimut，配合佐剂）关键性3期临床试验的主要结果。该试验在407例不可切除或转移性黑色素瘤患者中，评估Cylembio联合默沙东（MSD）的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）与pembrolizumab单药作为一线治疗的疗效。 

分析显示，联合治疗组在无进展生存期（PFS）方面较单药组有所改善，风险比为0.77（95% CI：0.58-1.00），中位PFS分别为19.4个月与11.0个月，但主要终点的统计学显著性（p=0.056）略低于预设阈值（p≤0.045）。在未接受过新辅助/辅助PD-1抑制剂治疗的患者亚组（n=371）中，联合治疗的风险比为0.74（95% CI：0.56-0.98，p=0.037），中位PFS延长至24.8个月，相较对照组的11.0个月有所提升。几乎所有亚组均观察到PFS改善，其中PD-L1阴性肿瘤患者的受益尤为显著（HR=0.54，95% CI：0.35-0.85，p=0.006），联合治疗组中位PFS为16.6个月，对照组为3.0个月。研究还观察到联合治疗组在总生存期（OS）方面呈改善趋势（HR=0.79，95% CI：0.57-1.10），但数据尚未成熟。Cylembio联合pembrolizumab耐受性良好，未发现新的安全性信号。IO Biotech计划于今年秋季与美国FDA会面，讨论该研究数据及潜在上市申请途径。 

Cylembio是一款在研的免疫调节、现货型治疗用多肽癌症疫苗，通过激活并扩增针对IDO1阳性和/或PD-L1阳性细胞的T细胞，旨在同时杀灭肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫抑制细胞。 

Zorevunersen：3期临床试验完成首位患者给药 

渤健（Biogen）与Stoke Therapeutics公司宣布，全球性3期临床试验EMPEROR的首位患者已接受zorevunersen给药，用于治疗Dravet综合征。Zorevunersen是一种在研反义寡核苷酸（ASO）药物，有望成为首个可改变Dravet综合征疾病进程的治疗方案。 

Dravet综合征是一种严重且进展性的遗传性癫痫，其特征是患儿在出生后第一年即出现频繁、长期且难治的癫痫发作，导致发育迟缓和认知障碍。该病通常与编码NaV1.1通道α亚基的SCN1A基因突变有关。当人体中两个SCN1A基因拷贝中的一份因突变而无法产生功能性蛋白时，NaV1.1蛋白水平便会下降，从而引发疾病。 

Zorevunersen旨在增强患者体内没有突变的SCN1A等位基因的表达，从而提高NaV1.1蛋白水平。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗Dravet综合征。渤健与Stoke Therapeutics在今年年初就zorevunersen达成超5亿美元的开发和商业化合作协议。