在7月29发布的《人用药中的亚硝胺杂质 - 欧洲药品监管网络的应对》中，EMA全面回顾了欧盟药品监管网络（EMRN）针对亚硝胺杂质的监管历程。

从2018年的“缬沙坦”事件到现在，亚硝胺已成全球监管热点，从源头控制、过程质控到终产品限度控制，中美欧的监管方式大同小异，且互为补充。这份文件并非泛泛地罗列监管部门的工作，其中谈及审评方法、行业指南、近期认知更新等内容，值得我国业界关注。

EMA最关键的亚硝胺指南文件

2018年，监管部门注意到用于治疗心血管疾病的“沙坦类”药物中存在潜在致癌的亚硝胺杂质，随后在其他药物中也发现了类似问题。为此，EMRN启动了一系列监管和科学审查程序。接着，EMRN向所有涉及化学活性物质的已批准人用药的上市许可持有人（MAH）发出审查呼吁（CFR），要求其开展逐步评估流程，以识别、评估并降低其药物中可能存在的亚硝胺风险。此后，CFR的范围扩展至含生物活性物质的药物。对于上市许可申请（MAA），EMA引入规定要求申请人提交亚硝胺潜在存在风险评估。

在这一轮行动之后，监管重心转向了指南文件发布。EMA最重要的亚硝胺指南是2020年8月开始更新的一份问答指南文件。文件根据新的亚硝胺科学知识以及新的审评经验定期更新。主要包括：

涵盖的药品范围（最初仅适用于化学物质，后来也涵盖生物制品）；

可接受的亚硝胺水平（将“短于终生（LTL）”方法扩展至所有产品，最初仅适用于关键产品）；

确认性检测提交时间线的修订；

关于常见风险因素和已识别根本原因的新信息；

科学框架的实施（例如，关于移除临时通用限度或非致突变杂质处理）；

分析检测程序的开发（例如，关于检测策略和所需灵敏度）。

2023年7月，EMRN取得了一个重要里程碑，实施了致癌强度分类方法（CPCA，FDA在2024年指南中也采纳该方法）和增强型Ames检测（EAT），以确定特定化合物的可接受摄入量（AI）限制（以ng/天计），并定期发布经各方同意的AI限度。

此外，人用药互认程序和分散审批程序协调组（CMDh）发布了面向国家批准产品（NAPs）的MAHs的实用指导文件，通过EMA、人用药委员会（CHMP）和CMDh之间的密切合作确保了集中审批程序获批产品（CAPs）和NAPs的协调。

近几年的新认知

随着对亚硝胺的研究和理解逐步加深，2020年以来EMA已将下列认知整合到指南文件中：

如果经过相当大的努力仍无法合成某个理论上的亚硝胺杂质，则可认为其实际不太可能形成，无需进行确认性检测。

存在多种药品规格时，允许基于最坏情况对某些规格进行检测，并在适当的情况下对结果进行外推。

同一种药品中存在多个亚硝胺杂质时，确保总体终生癌症风险不超过1/100000。这可以采用一种固定方法为每种存在的亚硝胺设定固定限度，或者采取灵活方法为每种亚硝胺指定AI限度，并附加一个额外的总亚硝胺限度。

随着对活性物质和制剂工艺相关风险因素的理解加深，允许在活性物质、其前体中间体或原材料中进行确认性检测，替代制剂检测，不过前提是检测物料下游不存在进一步的风险因素。通过类比和风险考量，可以在原材料、中间体或活性物质中设定限度，以替代制剂限度。

随着更多数据的出现，对风险因素和根本原因进行了科学更新。

抽样检测和检查

但对药企来说，通过审评并非高枕无忧。在上市后的市场监测方面，自沙坦类药物首次报告亚硝胺污染后，EMA便对被认为存在亚硝胺污染风险的人用药进行了抽样检测。抽样检测是管理沙坦类药物事件的关键部分，也是在探索亚硝胺为何会出现的重要手段。

此后，监测抽样检测仍然是监管当局控制CFR要求合规性的重要工具。欧洲药品质量管理局（EDQM）协调的官方药品控制实验室（OMCL）网络还开发了针对特定亚硝胺的检测方法。在此期间，欧盟成员国的OMCL在EMA和EDQM的协调下进行临时市场监测检测。自2023年起，EMA与EDQM合作，建立了一个专门的常规计划用于抽样检测。

在检查方面，在最初因发现沙坦类药物中存在亚硝胺而对原料药生产场地进行的针对性检查之后，还运用基于风险的检查来验证CFR的发现。未来，欧盟检查机构将继续在常规GMP检查中考虑亚硝胺。

M7亚硝胺附录在路上

EMA展望未来，只特别提及在2024年6月的ICH全体会议上同意开始起草ICH M7指南的亚硝胺附录。

附录将专门探讨亚硝胺的安全性和毒理学方面，基于现有科学数据提供关于亚硝胺的全球协调指导。根据计划，修订版ICH M7的目标日期预计为2028年5月。