2019年，科学家在研究一个哥伦比亚家族时发现了一种奇特现象：这个家族携带着导致早发性阿尔茨海默病（AD）的遗传突变（PSEN1基因突变），大多数家族成员在50岁前就会出现症状。然而，该家族中的一位女性虽同样携带致病突变，但直到70多岁仍保持认知健康。进一步研究发现，这位女性携带了两个拷贝的APOE3 R136S突变，也被称为“基督城突变”。令人惊讶的是，尽管她的大脑中存在大量淀粉样蛋白斑块，但tau蛋白缠结的水平却异常低。

这位女性的特殊案例表明，即使存在大量淀粉样蛋白，大脑仍可能抵抗tau蛋白病理和认知衰退。因此，理解这一保护机制可能为开发新型疗法提供关键线索。

最近，来自威尔康奈尔医学院的研究团队在Immunity发表论文，揭示了基督城突变延缓AD的机制。他们发现该突变可通过抑制脑部免疫细胞的炎症信号通路减少神经元损伤。同时，神经元髓鞘、突触损失会减少，大脑整体的神经网络功能得到保护。这一突破性发现不仅为理解阿尔茨海默病的发病机制提供了新视角，也为开发新型治疗方法指明了方向。

研究中，作者首先构建了一批AD小鼠模型，它们的大脑中很容易累积异常tau蛋白，区别是其中一些小鼠携带了APOE3基因的基督城突变。结果显示，与对照组相比，携带基督城突变的小鼠表现出明显的保护效应。这些小鼠的tau蛋白积累显著减少，髓鞘、突触损失和脑功能紊乱也得到明显改善。

后续分析揭示了基督城突变发挥作用的关键机制：它能够抑制cGAS-STING信号通路。这一通路是先天免疫系统的重要组成部分，能引发炎症反应以对抗感染。但在AD患者中，cGAS-STING信号通路常处于慢性激活状态，导致持续的神经炎症和神经元损伤。比如小胶质细胞会持续释放大量炎症因子，破坏周围神经元功能。而基督城突变恰好能抑制小胶质细胞中的cGAS-STING信号通路，将其从破坏性状态转变为保护性状态。

为了验证这一机制，研究者在不引入任何基因突变的前提下，使用了一种小分子抑制剂直接阻断cGAS-STING通路。结果，这种药物干预在tau蛋白病变小鼠中产生了与基督城突变相似的保护效果，包括减少突触损失、保护神经元功能、诱导脑细胞转录组更健康的变化。

研究者指出，尽管不能通过基因工程将基督城突变引入人体来预防AD，但开发靶向cGAS-STING通路的小分子药物是一个极具潜力的治疗方向。研究团队正在扩大研究范围，探索cGAS-STING信号在其他神经退行性疾病的表达情况，以及不同小分子抑制剂的作用。这些发现或能在未来带来新的治疗策略，让更多AD患者从中受益。