抑郁症（MDD）是抑郁障碍最常见的类型，表现为单次发作或反复发作，具有较高的复发风险。发作期存在显著的情感、认知和躯体症状，发作间期症状缓解。根据第五版精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）的抑郁症诊断标准，心境低落或兴趣和愉快感丧失是抑郁症核心症状。

既往在疾病模型中，部分K_v7钾离子通道开放剂显示出具有抗抑郁的作用，可改善抑郁症患者的心境低落或兴趣和愉快感丧失等症状。K_v7电压门控钾通道在控制细胞兴奋性中发挥着重要作用。Azetukalner是一种新型、强效小分子K_v7钾离子通道开放剂，目前正在被开发用于治疗癫痫、抑郁症和其他神经系统疾病。

近期，JAMA Network Open发表的X-NOVA试验2期临床结果表明，azetukalner在治疗中重度成人抑郁症中展现出潜力。相比于安慰剂，azetukalner（20 mg）治疗6周后表现出临床意义的抑郁评分改善，且1周即起效，并显著改善兴趣和愉快感丧失症状，安全性可控。研究结果提示，azetukalner是治疗中重度抑郁症以及改善兴趣和愉快感丧失症状的潜力药物。

X-NOVA试验是一项概念验证、多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验，于2022年4月至2023年10月纳入18~65岁中重度抑郁症患者168例。研究人员将患者以1：1：1的比例随机分为安慰剂组（56例）、10 mg azetukalner组（56例）和20 mg azetukalner组（56例），每日一次，随餐用药。

主要研究终点为治疗6周时，蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评分较基线变化情况，次要终点为斯奈思-汉密尔顿快感量表（SHAPS）和贝克焦虑量表（BAI）评分；探索性终点为汉密尔顿抑郁量表-17项（HAM-D17）评分和第1周MADRS的变化。

• MADRS：总分0~60分，20~34分提示中重度抑郁，＞35分提示严重抑郁；

• SHAPS：总分14~56分，分数越高，提示兴趣和愉快感丧失越严重；

• BAI：总分0~63分，分数越高，提示焦虑症状越严重；

• HAM-D17：得分≥20分，提示至少存在中度抑郁。

研究结果显示，在抑郁严重程度方面，治疗第6周时，安慰剂组、10 mg azetukalner组和20 mg azetukalner组MADRS评分较基线分别降低了13.90分、15.61分和16.94分。相比于安慰剂组，20 mg azetukalner组多降低了3.04分（95%CI：-7.04~0.96；P=0.14），虽未达显著性统计学意义，但该分数降低具有临床意义。20 mg azetukalner组治疗第1周即可观察到MADRS评分显著改善，较安慰剂多降低2.66分（P=0.047）。

基线至治疗第6周时，相较于安慰剂组，20 mg azetukalner组多个次要终点指标改善：

• SHAPS评分更低（-7.77分 vs. -5.30分，P=0.046），即兴趣和愉快感丧失程度更轻；

• BAI评分多降低4.19分，即焦虑症状更轻，但差异无统计学意义（P=0.20）；

• HAM-D17评分降幅更大，即抑郁情况更轻（-13.3分 vs. -10.2分，P=0.04）。

安全性方面，常见不良反应为头晕、嗜睡等。各组因不良事件停药率相似，未报告新的安全性信号。

基于本次研究带来的具有希望的结果，目前临床已开展一项3期研究，以更充分地评估azetukalner治疗中重度抑郁症的疗效。