4月14日，全球制药巨头辉瑞发布了一则令人惋惜的消息：其备受期待的口服GLP-1受体激动剂Danuglipron研发正式终止。

这款药物原本有望为糖尿病和肥胖症患者带来更方便的口服治疗选择，却因肝脏安全隐患而黯然退场。这一决定不仅让辉瑞在GLP-1领域的雄心再次受挫，也为制药行业敲响警钟：口服GLP-1药物的研发之路，远比想象中坎坷。

GLP-1受体激动剂：降糖减重的“人体调控大师”

在聊Danuglipron的故事前，我们先来认识一下GLP-1受体激动剂——一种被誉为“神药”的存在。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是肠道在你吃饱后分泌的一种激素，堪称人体的“智能调控大师”。它通过以下方式帮你管好血糖和体重：

• 唤醒胰岛素
  激活胰岛β细胞，让胰岛素及时出动，降低血糖。
• 压制升糖激素
  抑制胰高血糖素分泌，避免血糖飙升。
• 减慢胃动力
  让食物在胃里多留一会儿，平缓血糖波动。
• 关掉食欲开关
  告诉大脑“我饱了”，让你少吃点。

这些“超能力”让GLP-1受体激动剂成为2型糖尿病和肥胖症的明星疗法。比如，诺和诺德的司美格鲁肽（Semaglutide，商品名Ozempic和Wegovy）不仅能降糖，还能减重，甚至降低心血管风险。

目前，GLP-1药物多是注射剂，如Ozempic（奥泽平）、Wegovy（威格韦）和礼来的替泽帕肽（Tirzepatide，商品名Mounjaro）。口服制剂则凤毛麟角，仅有Rybelsus（口服司美格鲁肽）一种。

市场需求有多大？2021年，全球糖尿病患者达5.37亿，占成年人口10.5%，预计2045年将激增至7.83亿，其中九成以上是2型糖尿病。肥胖问题同样严峻，2022年全球肥胖人口超10亿，占比超12%。

在中国，2021年糖尿病患者1.41亿，肥胖率16.4%，约1亿人。到2030年，与肥胖相关的医疗支出可能占全国的22%。GLP-1药物，简直是“刚需中的刚需”。

Danuglipron：口服GLP-1的“明日之星”为何坠落

辉瑞的Danuglipron是一款口服小分子GLP-1受体激动剂，目标是让患者摆脱针头，轻松服药治疗。据报道，这款药物经过高通量筛选和优化，效力惊人，药代动力学表现优异，被视为口服GLP-1领域的“明日之星”。

可惜，天不遂人愿。2025年4月14日，辉瑞宣布终止其研发。原因何在？让我们看看官方新闻稿的“剧透”：

• 研发进度
  Danuglipron已进入后期临床，正在优化剂量和评估长期安全性。
• 安全隐患
  在1400多人的试验中，肝酶升高的情况不算罕见，但大多无症状，与其他GLP-1药物类似。
• 致命一击
  一名参与者出现了潜在的药物诱导肝损伤（DILI）。虽然他没事，停药后肝功能也恢复了，但辉瑞还是“吓出一身冷汗”。
• 艰难抉择
  经过数据审查和与监管机构沟通，辉瑞决定叫停。尽管总体安全数据还过得去，但潜在风险不容忽视。辉瑞强调：“患者安全第一。”
• 未来何去
  辉瑞表示会继续探索其他创新疗法，但对GLP-1的下一步计划闭口不谈，似乎在说“此处不留爷，自有留爷处”。

Danuglipron的“夭折”，让研发团队心碎，也让业内感慨：口服GLP-1的路，太难走了。

肝脏安全：口服GLP-1的“致命弱点”

Danuglipron的失败，根源在于肝脏安全。肝酶升高是药物毒性的“报警铃”，可能暗示肝损伤风险。虽然辉瑞称肝酶升高的频率与其他GLP-1药物差不多，但哪怕只有一例肝损伤，也足以让这家巨头踩下刹车。这反映了慢性病药物对安全性的超高标准。

这不是辉瑞第一次“栽”在肝脏问题上。2023年，另一款口服GLP-1候选药物Lotiglipron也因肝酶升高被砍掉。

两次失利，暴露了口服小分子GLP-1在肝脏代谢中的“系统性bug”。口服药要经过胃肠吸收和肝脏“首过效应”，就像闯一道“安全关”，稍不留神就“翻车”。

相比之下，注射剂如司美格鲁肽直接皮下给药，绕过肝脏“安检”，安全性更有保障。

结语

辉瑞的失利并未浇灭GLP-1市场的热情。目前，诺和诺德与礼来正上演“双雄争霸”：

• 诺和诺德
  司美格鲁肽系列称霸市场，包括注射剂Ozempic（降糖）、Wegovy（减重）和口服Rybelsus。Wegovy在减重领域的成功，让诺和诺德赚得盆满钵满。
• 礼来
  替泽帕肽（Mounjaro）是双重GIP/GLP-1激动剂，降糖减重效果可能“吊打”对手。

辉瑞终止Danuglipron研发，是其在肥胖症市场雄心的又一次重击。作为制药巨头，辉瑞本想靠口服GLP-1挑战诺和诺德与礼来，但接连失利可能让它不得不重新思考战略。

口服GLP-1的梦想虽美，却布满荆棘，辉瑞的下一步，值得期待。