候选药物：FG-2101

研发机构：Blacksmith Medicines

靶点：LpxC

适应症：革兰氏阴性菌感染

LpxC是一种锌依赖性水解酶，特异性分布于革兰氏阴性菌中，而在革兰氏阳性菌及人类细胞中未见表达。这种独特的分布特征使LpxC成为理想的抗菌靶点——针对该酶开发的抑制剂可选择性杀灭革兰氏阴性病原菌，同时避免破坏肠道益生菌群。FG-2101作为一种新型LpxC抑制剂，展现出卓越的选择性（对其他细菌及人类金属酶的选择性>1万倍）和广谱抗菌活性，并在动物模型中显示出良好的静脉注射和口服活性。

传统LpxC抑制剂普遍采用异羟肟酸基团与锌离子配位，但此类化合物在临床研究中均未取得突破，导致目前市场上尚无针对LpxC的有效药物。FG-2101通过创新性应用3-羟基-2-嘧啶酮作为金属结合基团，成功克服了异羟肟酸类LpxC抑制剂的毒性问题。该药物的研发采用无机化学驱动、基于片段的药物设计策略，现已完成了支持IND申请的临床前研究（IND-enabling），并有望在今年晚些时候进入临床试验阶段。

候选药物：PRT3789

研发机构：Prelude Therapeutics

靶点：SMARCA2

适应症：实体瘤

PRT3789是一种基于合成致死策略开发的SMARCA2蛋白降解剂，专门针对SMARCA4缺陷型肿瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突变的癌症中，SMARCA2作为代偿性驱动因子促进肿瘤细胞生长。PRT3789通过选择性降解SMARCA2，实现对这类肿瘤的特异性抑制。

SMARCA2蛋白降解剂的开发所面临的关键挑战是：SMARCA2与SMARCA4具有高度相似的溴结构域（介导蛋白相互作用的关键功能区），但SMARCA4在正常细胞中具有重要生理功能。PRT3789通过其分子结构中独特的手性甲基，精确调控降解剂的构象，使其能够选择性结合SMARCA2（而非SMARCA4）并与VHL E3连接酶形成三元复合物，从而通过泛素-蛋白酶体途径定向降解SMARCA2。