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首款!明星公司潜在重磅疗法再获FDA批准
发布时间: 2025-03-24     来源: 药明康德

编者按:日前,Alnylam公司的Amvuttra(vutrisiran)获得美国FDA批准,成为首款治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR-CM)成人患者的siRNA疗法。值得关注的是,其采用的GalNAc偶联技术,是目前siRNA疗法的一大开发趋势——迄今FDA批准了6款siRNA疗法,除去尚在起步探索阶段的第一款,剩下5款均使用了GalNAc偶联技术,提升此类疗法的靶向性和稳定性。纵观目前的研发管线,也有超过350款候选siRNA疗法正在开发之中。为了更好地满足全球合作伙伴的研发需求,药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES团队围绕GalNAc等分子,建立了定制合成、共价连接、以及一体化CMC的一站式服务平台,加速将合作伙伴的创新构想转化为现实,更好地造福全球病患。本文也将从Amvuttra的获批出发,分享GalNAc和新一代偶联寡核苷酸药物的广阔前景。



只需三个月一针,显著降低患者死亡率



日前,美国FDA批准Alnylam公司的siRNA疗法Amvuttra(vutrisiran)扩展适应症,治疗ATTR-CM成人患者。Vutrisiran是一款皮下给药的siRNA疗法,基于Alnylam的增强稳定化学(ESC)-GalNAc偶联递送平台设计,增加了效力和代谢稳定性。在3期临床试验中,它将患者的全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%(HR=0.72,95% CI:0.56-0.93,P=0.01)。新闻稿指出,vutrisiran是可同时治疗ATTR淀粉样变性患者的多发性神经病(polyneuropathy)和心肌病的首款FDA批准疗法。

GalNAc技术是推进siRNA疗法肝脏递送的突破性技术。它通过将与肝脏细胞表面高度表达的唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合的GalNAc分子和siRNA分子偶联,促进siRNA分子被肝细胞吸收,增强siRNA分子的肝脏特异性递送。

 


基于GalNAc偶联的递送技术问世以来,已经在siRNA药物开发领域得到广泛应用。FDA已经批准的6款siRNA疗法中,除了第一款疗法使用脂质纳米颗粒(LNP)作为递送系统,随后批准的5款疗法均使用了GalNAc偶联技术,足见这一递送系统的重要性。


随着GalNAc偶联技术的广泛应用和siRNA靶向递送系统的不断进展,越来越多的新锐公司致力于开发siRNA疗法。根据美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)的统计,截至2024年底,siRNA研发管线中包含超过350款在研疗法,其中27%处于临床开发阶段。

全面赋能,支持siRNA疗法早日进入临床



这一新兴浪潮中,有一家生物技术公司在数年前找到WuXi TIDES,设想利用这一新分子疗法治疗心血管疾病,偶联GalNAc分子则是这款疗法的关键之一。但作为一类创新分子,GalNAc偶联siRNA的复杂性也带来了独特挑战——首先,这款疗法需要的GalNAc分子需要定制合成,并没有那么简单就能得到;其次,寡核苷酸部分的中间合成产物也并不稳定,难以满足后续的要求。尽管新药研发人员期待尽快在临床阶段检验这款疗法能否造福病患,但这些与分子复杂性相关的挑战,却成了开发道路上的“拦路虎”。

为了实现合作伙伴的研发梦想,WuXi TIDES团队针对这款在研疗法开发的不同痛点,见招拆招。针对GalNAc片段需要定制合成的挑战,科学家们基于多年来在化学方面的积累,对合成路径进行了优化,在短时间内交付了高纯度的GalNAc片段,也大幅加速了项目的进程。

而针对中间合成产物不稳定的痛点,科学家们也为合作伙伴开发了全新的工艺。利用曾斩获2022年诺贝尔化学奖的点击化学技术,WuXi TIDES团队简化了偶联分子的合成和纯化流程,带来了产品纯度和产率的提升——通过这一创新工艺,偶联分子的粗纯度从最初的18%提升到75%,产率也从最初的13%提高到62%,满足了客户的需求。

最终,在14个月内,WuXi TIDES团队完成两款siRNA候选疗法的赋能工作,助力合作伙伴完成IND申请所需的准备工作,也让充满潜力的在研疗法距离患者更近一步。

创新偶联技术造福更多患者


 

GalNAc偶联技术不但可以用于靶向递送siRNA,还可以助力其它寡核苷酸疗法的肝脏特异性递送。在2023年12月,阿斯利康(AstraZeneca)和Ionis Pharmaceuticals公司联合开发的反义寡核苷酸(ASO)疗法Wainua(eplontersen)获得FDA的批准,成为首款获批的GalNAc偶联ASO疗法。


GalNAc偶联技术解决了向肝脏特异性递送寡核苷酸药物的挑战。如今,研发人员正把目光投向肝脏以外的人体组织,通过将靶向其它组织的化合物、多肽、或抗体/抗体片段偶联在寡核苷酸药物上,促进寡核苷酸药物的肝外组织特异性递送,进一步扩展寡核苷酸药物治疗疾病的范围。比如,Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics公司近日均公布了其偶联疗法在治疗杜氏肌营养不良症(DMD)方面的出色结果。这些疗法利用与肌肉组织表面受体特异性结合的抗体或抗体片段,促进具有治疗效果的寡核苷酸在肌肉组织中的表达。

 

Alnylam公司创始首席执行官John Maraganore博士是siRNA疗法开发的先驱,去年他联合创建了致力于开发新一代siRNA疗法的City Therapeutics公司。在公司新闻稿中,他表示基于siRNA的治疗模式可能成为与单克隆抗体一样具有重大影响的治疗模式。而解锁基于这类药物的全部潜力,离不开siRNA的设计,以及将它们特异性靶向递送到更多组织类型方面的创新。GalNAc和其它创新偶联技术,正在打开让siRNA疗法治疗更多患者的大门。期待这些创新技术早日转化成为新药好药,为全球患者造福。

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