编者按：在近日举办的2025年肌肉萎缩症协会（MDA）临床与科学会议中，多家公司公布了其寡核苷酸偶联疗法的积极临床数据，有望推动数款疗法在未来一年内递交上市申请，彰显了此类创新分子对于全球病患的重要意义。作为可以提供寡核苷酸偶联疗法“一站式”解决方案的平台，药明康德化学业务平台的WuXi TIDES团队借助化学业务上20年的丰富经验，建设了偶联及制剂开发的综合能力，为赋能这类新一代疗法打下坚实的基础。今天这篇文章里，药明康德内容团队将从最新的临床结果出发，与读者分享此类偶联疗法为罕见病患者带来的新希望。
在本次会议上，Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics的两款偶联疗法引人关注。这两款疗法均将治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的PMO分子与抗体/抗体片段进行偶联，提升递送效率。其中Avidity Biosciences的在研疗法delpacibart zotadirsen（del-zota）在1/2期EXPLORE44临床试验中展现出“史无前例”的抗肌萎缩蛋白表达能力。研究显示，剂量为5 mg/kg和10 mg/kg的del-zota均表现出强有力的骨骼肌递送能力，骨骼肌寡核苷酸水平达到200 nM。外显子44跳跃效率显著增加40%。抗肌萎缩蛋白生成显著增加，平均增加至正常水平的25%，最高达到正常水平的58%。肌酸激酶水平下降至接近正常水平，相比基线减少了超过80%。基于这些积极数据，Avidity决定在未来的临床研究中采用5 mg/kg（每6周一次给药）的剂量方案，并以此支持生物制品许可申请（BLA）的递交。公司计划最迟于2025年年底前向FDA提交BLA申请。另一方面，Dyne Therapeutics的在研疗法DYNE-251也在1/2期DELIVER试验中展现出“史无前例”的持久功能提升和生物标志物改善。接受20 mg/kg和10 mg/kg剂量治疗的患者在多个关键功能指标上显著改善，包括北极星步行评估（NSAA）、步速95百分位数（SV95C）、10米步行/跑步时间（10-MWR）及从地面起身时间。在生物标志物方面，DYNE-251治疗组患者显示出高水平抗肌萎缩蛋白表达，肌肉含量调整后的平均绝对表达量达8.72%。Dyne Therapeutics已与FDA确认，抗肌萎缩蛋白表达可作为加速批准的替代终点。目前，DYNE-251的注册性扩展队列已完成患者招募，公司预计2025年晚些时候获得数据，并计划于2026年初向FDA递交BLA，寻求加速批准。
在这两款疗法之外，近年来，DMD疗法领域取得多个积极进展，数款创新药物获批上市。目前，问世的四款DMD疗法均为采用了PMO技术，但此类疗法的的组织渗透能力不强，不容易被肌肉细胞吸收。为了提升PMO疗法的临床效果，目前临床开发公司最常见的做法之一，就是将寡核苷酸与细胞穿透肽（CPP）或是抗体/抗体片段相偶联，形成PPMO，以及抗体偶联寡核苷酸（AOC）等新一代疗法。Del-zota和DYNE-251，就分别为抗体-寡核苷酸偶联疗法，以及抗体片段-寡核苷酸偶联疗法的代表。
此外，也有多款PPMO疗法正在临床开发中，比如由Entrada Therapeutics带来的ENTR-601-44，将PMO与该公司专有的内体逃逸载体（EEV）多肽偶联，治疗适合接受外显子44跳跃疗法的DMD患者。去年6月发布的1期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，接受ENTR-601-44治疗的患者，其外显子跳跃水平显著提高，具统计学意义。偶联技术不但在寡核苷酸偶联药物中得到了体现，还可以用于开发其它创新治疗模式。例如，将靶向特定组织的多肽与放射性同位素偶联，可构建靶向放射性疗法。近日，ITM Isotope Technologies公司的在研疗法177Lu-edotreotide，在治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者的3期临床试验中显著提高患者的无进展生存期。基于这些积极数据，该公司计划在今年递交新药申请（NDA）。Avacta Therapeutics公司的多肽偶联药物（PDC）AVA6000可在肿瘤微环境中特异性释放活性药物，从而降低系统暴露和毒性。近期公布的早期试验结果显示，它在治疗唾液腺癌患者时达到90%的疾病控制率。麻省理工学院的著名学者，药物递送领域的专家Robert Langer教授等学者曾经在Nature Reviews Drug Discovery发表的综述文章中指出，将细胞/组织靶向配体与寡核苷酸药物偶联提高了寡核苷酸药物输送的效率，使治疗分子能够到达以前无法到达的靶组织。这些进展为治疗罕见或目前无法治愈的疾病带来了希望。随着偶联技术的不断进步，期待更多创新药物陆续问世，从而惠及全球患者。
