2025年2月17日，CDE 官网公示辉瑞 1 类新药 Pan-KRAS 抑制剂 PF-07934040 片在国内首次获批临床，用于治疗携带 KRAS 突变的晚期实体瘤。

KRAS 突变：癌症治疗的难题

KRAS 突变在癌症患者群体中具有较高的普遍性，约 23%-25% 的癌症患者存在 KRAS 突变，。其广泛分布于多种常见癌症类型。在胰腺癌中，KRAS 突变比例高达约 90%，几乎涵盖了绝大部分胰腺癌患者；在结直肠癌中，KRAS 突变率约为 30%-40%，占据相当比例；在肺癌，尤其是非小细胞肺癌中，KRAS 突变率约为 15%-20%，亦不容忽视。上述数据表明，KRAS 突变与多种癌症的发生发展存在紧密关联，对患者生命健康构成严重威胁。

KRAS 突变类型呈现出丰富的多样性，其中 G12C、G12D、G12R、G12A 等为较为常见的突变类型。不同突变类型在不同癌症中的分布及发生频率存在显著差异。例如，G12C 突变在非小细胞肺癌中较为常见，约占所有 KRAS 突变的 44％ ，在结直肠癌中占 3%-4% ，在胰腺癌中占 2％；而 G12D 突变在胰腺癌和结直肠癌中占比较高 ，分别达 47% 和 44%，在非小细胞肺癌中占 17%。这些不同的突变类型对肿瘤的生物学行为、治疗响应以及患者预后均可能产生不同程度的影响。因此，深入探究 KRAS 突变的普遍性及类型，对于癌症的精准诊断、个体化治疗以及预后评估具有至关重要的意义。

尽管医学科研人员在 KRAS 抑制剂的研发领域持续探索，目前全球已有 4 款 KRAS 抑制剂获批上市，但值得关注的是，这 4 款均为 KRAS G12C 抑制剂，仅对携带 KRAS G12C 突变的癌症患者有效。然而，如前文所述，KRAS 突变类型丰富多样，除 G12C 突变外，还存在 G12D、G12R、G12A 等多种常见突变类型。

Pan-KRAS 抑制剂作用机制

Pan-KRAS 抑制剂作用机制独特，能同时抑制多种 KRAS 突变类型，比现有 KRAS G12C 抑制剂更具优势。它进入人体后，会精准结合突变的 KRAS 蛋白，让其无法激活下游信号传导通路。正常细胞中，KRAS 蛋白通过与 GTP、GDP 结合和水解，在激活态和失活态间转换，调控细胞生理过程。但 KRAS 基因突变时，突变蛋白会稳定在激活态，持续传递生长信号，引发肿瘤。

Pan-KRAS 抑制剂能与 KRAS 蛋白结合，干扰其与 GTP 结合或促进 GTP 水解，使蛋白恢复失活态，阻断下游如 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等重要信号通路，遏制肿瘤细胞生长、增殖和转移，还能调节细胞周期蛋白表达，诱导肿瘤细胞凋亡。

此外，Pan-KRAS 抑制剂与其他靶向药联用有协同增效作用，可多靶点打击肿瘤细胞，全面阻断其生存和增殖信号，如与 MEK、PI3K 抑制剂联用，能分别抑制 KRAS 下游不同信号通路，增强抑瘤效果，还可降低单药剂量，减少不良反应，给患者带来更好治疗体验和生存获益。

Pan-KRAS 临床研究进展

目前，辉瑞正在海外积极开展一项关于 PF-07934040 的 I 期临床试验（NCT06447662） ，旨在全面评估该药物的疗效和安全性。这项试验设计严谨、科学，具有重要的临床意义。

试验主要针对 KRAS 基因突变的晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等常见且难治的癌症类型。计划入组 330 名受试者，通过严格的筛选标准，确保研究对象具有代表性，能够准确反映药物在不同患者群体中的作用效果。

在试验过程中，研究人员将密切监测患者的各项指标，包括肿瘤大小的变化、肿瘤标志物的水平、患者的生存质量等。主要研究指标预计将在 2027 年 7 月完成 ，届时将为我们揭示 PF-07934040 在治疗晚期实体瘤方面的真实疗效和安全性数据。如果试验结果积极，将为携带 KRAS 突变的晚期实体瘤患者提供一种全新的、有效的治疗选择，有望显著改善患者的预后和生存质量，为癌症治疗领域带来重大突破。我们满怀期待地关注着这项临床试验的进展，希望 PF-07934040 能够在临床研究中展现出卓越的疗效，为广大癌症患者带来福音。

市场前景

随着对癌症发病机制研究的不断深入以及精准医疗理念的广泛普及，KRAS 抑制剂市场呈现出迅猛的增长态势。根据恒州博智（QYR）的统计及预测，2023 年全球 KRAS G12C 抑制剂市场销售额达到了 1.3 亿美元，预计 2030 年将飙升至 25.99 亿美元，年复合增长率（CAGR）高达 47.0%（2024 - 2030） 。这一数据充分显示了 KRAS 抑制剂市场的巨大潜力和广阔前景。

而 Pan-KRAS 抑制剂由于能够覆盖多种 KRAS 突变类型，相较于仅针对 KRAS G12C 突变的抑制剂，具有更广泛的适用人群和更好的治疗效果，其市场潜力更是不可估量。据估计，仅 KRAS G12C 和 KRAS G12D 就将是一个约超 100 亿美元的市场 ，而 Pan-KRAS 突变可以覆盖多个瘤种，全球每年有 270 万患者携带 KRAS 突变，其市场价值大约是 KRAS G12C 抑制剂的 8 倍左右 。这意味着，一旦 Pan-KRAS 抑制剂成功获批上市，将极大地改变现有的 KRAS 抑制剂市场格局，成为癌症治疗领域的重要力量。

从市场竞争格局来看，目前全球范围内已有众多药企在 Pan-KRAS 抑制剂领域展开激烈角逐 。除了辉瑞的 PF-07934040，还有加科思的 JAB-23E73、璎黎药业的 YL-17231、百济神州的 BGB-53038 等多款药物进入临床阶段 。这些企业在研发过程中各显神通，不断优化药物的作用机制、提高疗效、降低副作用，力求在市场竞争中占据优势地位。未来，随着更多 Pan-KRAS 抑制剂的上市，市场竞争将愈发激烈，这将促使企业不断创新和改进，为患者提供更优质、更高效的治疗药物。

对于癌症患者而言，Pan-KRAS 抑制剂的上市无疑是一个重大的福音。它将为那些携带不同 KRAS 突变类型的患者提供有效的治疗手段，显著延长患者的生存期，提高患者的生活质量。同时，Pan-KRAS 抑制剂与其他靶向药物的联合使用，也将为癌症的综合治疗带来更多的可能性，为患者带来更多的生存希望。

结语

辉瑞 Pan-KRAS 抑制剂 PF-07934040 在国内获批临床，是癌症治疗领域的又一次前进。随着越来越多的 Pan-KRAS 抑制剂进入临床研究阶段，癌症治疗将迎来更加精准、高效的时代。