勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司今天宣布，该公司的在研疗法nerandomilast，在3期临床试验FIBRONEER-ILD中达到主要终点，与安慰剂相比，在第52周时改善用力肺活量（FVC）与基线相比的绝对变化值。FVC是衡量肺功能的关键指标之一。基于这些结果，该公司计划向美国FDA和全球其它监管机构提交nerandomilast治疗渐进性肺纤维化（PPF）的新药申请。

Nerandomilast是一种偏向抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B）的口服小分子抑制剂，具有抗炎症和抗纤维化的双重作用。该药物的临床开发计划包括两项3期研究——针对特发性肺纤维化（IPF）患者的FIBRONEER-IPF试验以及针对渐进性肺纤维化患者的FIBRONEER-ILD试验。2022年，它获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗IPF。

PDE4是磷酸二酯酶（PDE）家族的一员，包含4个亚型（PDE4A-PDE4D），可通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生。研究发现，抑制PDE4的活性可以使细胞内cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），从而抑制NFκB和NFAT等信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放，因此以PDE4为靶点的疗法有望治疗多种炎症相关疾病。

其中，PDE4B在控制钙诱导的钙释放（CICR）过程方面发挥作用，优先抑制PDE4B可维持治疗肺纤维化的疗效，同时避免某些不良事件。然而，PDE4的4种亚型的活性位点具有高度相似性，大多数PDE4抑制剂无法区分不同亚型。勃林格殷格翰的这款抑制剂在靶点选择性上有着显著优势——它对于PDE4B具有优先的抑制作用。初步数据显示，FIBRONEER系列试验在安全性和耐受性方面总体与2期特发性肺纤维化研究保持一致，总体不良事件与安慰剂组相当。

去年9月，勃林格殷格翰宣布nerandomilast已经在治疗IPF的3期临床试验FIBRONEER-IPF中达到主要终点，显著改善IPF患者的肺功能。新闻稿指出，这是IPF领域十年来达到主要终点的首个3期临床试验。FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD的详细数据将在今年晚些时候公布。

IPF是最常见的进行性纤维化间质性肺病（ILD）之一。IPF的症状包括活动时呼吸困难、持续干咳、胸部不适、疲劳和虚弱，影响全球约300万人。该疾病主要影响50岁以上的患者，并影响男性患者多于女性。除了IPF之外，某些类型的ILD患者可能会出现称为进行性肺纤维化的表型。PPF的定义是患者出现呼吸道症状恶化，并带有疾病进展的生理和放射学特征。

在治疗IPF和PPF领域，勃林格殷格翰之外，PureTech Health去年宣布，在研氘代小分子药物deupirfenidone在2b期临床试验中达到主要终点，显著减少患者FVC的下降幅度。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司开发的口服溶血磷脂酸受体1（LPA1）拮抗剂BMS-986278，在PPF患者中进行的2期临床试验中也显著改善了患者的肺功能。

此外，研发人员已经不满足于延缓患者肺功能下降的速度，转向开发逆转IPF疾病进程的药物。连续创业者John Hood博士去年在接受药明康德内容团队采访时表示，他联合创建的Endeavor Biomedicines公司的在研疗法ENV-101，在2a期临床试验中展现出逆转IPF疾病进程的能力。John Hood博士说：“这是以前从未观察到的进展。我们相信这不但是针对IPF的重要进展，也有潜力为其它致命纤维化疾病带来突破。”