美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）在最新一期的科学聚焦中介绍了使用致癌效力分类方法（Carcinogenic Potency Categorization Approach，CPCA）来确定药品中 N-亚硝胺杂质的推荐可接受限度。

2024 年 8 月发布的最新修订版《亚硝胺杂质》指南更好地整合了 N-亚硝胺杂质的整体评估和处理，这也与 2023 年 8 月发布的《亚硝胺药物成分相关杂质 (NDSRI) 的推荐可接受摄入量限度》指南保持一致。FDA 利用 CDER 科学聚焦来介绍新型亚硝胺可接受摄入量限度的必要性，以及指南中推荐的方法是如何制定的。

NDSRI 是一组 N-亚硝胺杂质，与许多药品中使用的药物成分具有结构关系。N-亚硝胺作为一组分子具有潜在致癌性，因此药品中存在 N-亚硝胺杂质会对使用该药物的患者构成潜在的癌症风险。申请人必须对药品的这种风险进行充分评估，对药品中可能形成的 N-亚硝胺杂质进行一定程度的接受或拒绝，以了解产品是否安全，或者是否必须进行更改以使产品对患者继续使用是安全的。

由于 NDSRI 与许多药物物质具有结构关系，因此人们对它们知之甚少，包括几乎没有安全数据可用于设定可接受的摄入量限度。亚硝胺杂质评估还导致发现了其它新型亚硝胺杂质，这些杂质几乎没有或根本没有安全数据。人们尝试推导一种结构-活性关系方法来识别具有已知安全数据的替代化合物以评估新型杂质，但对可接受的替代物的解释有很多种，这也导致对可接受摄入量限度的看法不同。FDA 和其它国际监管机构通过制定致癌效力分类方法 (CPCA) 解决这一难题。

CPCA 方法使用亚硝胺杂质的化学结构，通过分配给反映致癌风险的5个预测效力类别中的1个来推荐可摄入量限度。CPCA 是基于代谢活化的 α-羟基化机制是许多亚硝胺观察到的强致癌反应的原因的知识。因此，应考虑亚硝胺中 α-氢的数量和分布以及其它活化和灭活特征（分别与致癌力增加或降低相关的分子亚结构）。

根据 FDA 的描述，CPCA 是使用一组 81 种亚硝胺杂质作为训练集开发的，其中识别了分子的激活和失活特征，然后分配了一个评分方案，用于将它们分为五个效力类别，并使用训练集的现有安全数据为每个类别分配可接受的摄入量限值。然后，可以根据杂质中存在的结构模式将未知杂质与同一组激活或失活特征进行比较，以将其归入使用训练集定义的五个类别之一。《NDSRI 的推荐可接受摄入量限度》指南中提供了方法流程图（见下图）。申请人可以查看 N-亚硝胺杂质中存在的每个结构特征，以将杂质归入五个类别之一，并且该类别的可接受摄入量限值便可作为该 N-亚硝胺杂质的限度。

预测亚硝胺结构的致癌效力类别及其相关推荐的可摄入限度的CPCA流程图。*可摄入限度为18 ng/天或26.5 ng/天，取决于监管区域。

CPCA 考虑了亚硝胺中多种特征的相对活化和灭活效应，并综合使用这些信息来生成致癌效力预测并推荐可摄入限度，无需专门的软件即可快速应用。与基于单一对照品确定可摄入限度相比，CPCA 利用的致癌性数据更多，并且允许在没有杂质的安全性数据可用时确定可摄入限度。由于它仅使用一个化学结构，因此可适用于已知和假设的亚硝胺杂质。重要的是，它为申请人和生产商提供了一条前进的道路，不需要使用毒理学研究生成特定于化合物的数据，这在过去是一个重大限制。

FDA 指出，随着更多数据的出现，该方法将继续完善，但使用 CPCA 应能更有效地评估 N-亚硝胺杂质对药品的影响，并减少对这些杂质的可接受摄入量限度的分歧。