彼时，利拉鲁肽作为“GLP-1之王”已上市7年，虽然销售额仍在持续增长，但势头放缓；另一边，来自支付方的压力传导到了药品的销售渠道，美国药房福利管理公司Express Scripts决定从2017年开始将诺和诺德一些最畅销的降糖药从处方中剔除。面对巨大的压力，诺和诺德在当年8月调低销售预期。回过头来看，那时的低谷就如同黎明前的黑暗。仅仅一年后，司美格鲁肽注射液便在美国获批上市，似乎宣告着诺和诺德的王者归来。随之而来的是，诺和诺德一度成为欧洲市值第一的公司。现在，面临着双靶点、三靶点GLP-1RA类产品的多点开花，诺和诺德不惧竞争，因为「口服版」司美格鲁肽已经以全球首个口服GLP-1RA的身份，承接着诺和诺德在口服药物未来发展的竞争实力。诺和诺德用这款史无前例的产品告诉了所有人，何谓“长期主义”。天然的GLP-1是在肠道粘液中发现的，由肠道L细胞分泌，归属于肠促胰素家族。直到1986年，科学家发现静脉注射GLP-1也可以显著增加胰岛素水平，才引发了后续GLP-1RA类药物的大规模开发工作。GLP-1作为多肽分子，分子量达3.4kDa，有复杂的三维空间构型能和生理学功能，不是小分子能轻易模仿的。至于直接口服就更难了，口服多肽药物一直是药学界致力于攻克的技术难题，想要让患者把多肽分子吃进肚子里，至少要解决4大难题：首先是胃肠道的酸屏障和酶屏障。大部分的蛋白质和多肽都不耐酸，很容易在PH为1-3的胃液中失活或水解，而胃肠道中的多种酶，包括胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等，也能降解GLP-1，使其失去活性。其次是胃肠道黏液层捕获。在胃肠道表面有厚厚的粘液层，既可以保护胃肠道黏膜免受机械损伤，又可以作为润滑剂，促进营养物质的吸收。但对于口服多肽药物而言，这层粘液就成了巨大的阻碍，影响了多肽药物的扩散。然后是分子屏障。即便扛过酸、酶的降解，透过了粘液层的阻拦，多肽分子也难以进入血液循环，胃肠道上皮细胞间的分子屏障几乎成了难以越过的天堑。它们会选择性地排除毒素、大分子和微生物，只允许水、离子和溶质的必要流动。最后是个体间的变异性，就算能让多肽药物在理想情况下透过上述重重关卡，不同患者的进食、饮水、肠道菌群种类、消化液和黏膜差异也给口服多肽分子的实际应用场景提出了更多要求。想要让多肽分子从消化道进入血液循环，就好比在万米高空发射导弹打击深海堡垒。躲过了地面拦截，还有海水阻隔，钻进海里了，还有复杂的鱼群海草，就算成功命中目标，也未必能打穿外墙，直到最后终于打进了堡垒里，这才发现目标选错了，打中的是珊瑚礁。可以想象司美格鲁肽片的开发经历了怎样的坎坷与踌躇，作为首个口服GLP-1RA，首个真正意义上的口服多肽药物，司美格鲁肽片是药物制剂领域的一座高峰。GLP-1RA的口服化并非一蹴而就，每一代的GLP-1RA药物都在为司美格鲁肽片的成功奠定基础。最开始GLP-1RA类药物的开发瓶颈在半衰期。由于GLP-1会被DPP-4快速降解，只能在体内持续2-3分钟，因此科学家们的目标就是开发出作用时间更持久的GLP-1分子。最终，提取自蜥蜴毒液的“艾塞那肽”斩获了该领域的First in class荣耀。但这种“非人源”的GLP-1药物毕竟与人体的“亲和力”有限，长期使用容易产生抗体，影响药效，所以并未掀起多么大的浪花，真正引爆赛道的是诺和诺德的通过改造天然GLP-1而制成的利拉鲁肽和司美格鲁肽。诺和诺德的思路别具一格，通过在GLP-1的氨基酸链上接入脂肪酸链的方式，让GLP-1在体内暴露之前先与白蛋白结合，形成缓释剂，大大延长了降解时间，以此开发的利拉鲁肽在体内的半衰期达到了13个小时。在利拉鲁肽的基础上，诺和诺德又为其增加了“抵抗DDP-4降解”的结构，将半衰期成功延长到了一周，新一代产品就是现在如雷贯耳的司美格鲁肽，在接连取得减重、心血管获益、心衰获益等重磅证据后，司美格鲁肽已经是当之无愧的Best in class。知道了司美格鲁肽是一个怎样的分子，我们才能更好地理解司美格鲁肽片。毕竟，口服和注射两种方式对药物的利用度是截然不同的，只有做出半衰期足够长，足够稳定的多肽分子，才有将其转化为口服制剂的可能。只有选出了司美格鲁肽这样“GLP-1领域Best in class”级的分子，才有继续进军口服GLP-1RA的资格。早在2004年的时候，诺和诺德就已经找到了司美格鲁肽这个分子，并在4年后就决定全力开发其口服版药物。在外人看来，诺和诺德的GLP-1RA产品是在成功的基础上不断改良，推陈出新。但实际上，诺和诺德在利拉鲁肽还没获批上市的时候，就启动了口服司美格鲁肽的研究工作。对诺和诺德来说，产品的迭代和改进充分考量了糖尿病患者个体化的治疗需求。不论是注射还是口服给药，都是为了帮助患者提升用药的便利性与依从性，改善他们的治疗体验。事实上，诺和诺德最终能做出口服GLP-1药物，也有一些冥冥之中的缘分，因为到目前为止，其成功经验还无法被复制。SNAC的化学名是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，是一种化学合成的脂肪酸衍生物。关于SNAC的促进多肽药物肠道吸收的作用机制，至今仍不算明确，因为到目前为止，还没有第二个多肽分子能像司美格鲁肽这样与SNAC完美契合。通俗来讲，SNAC就像是一个外骨骼装甲，可以帮助司美格鲁肽解决口服道路上的重重阻碍。首先，SNAC可以升高局部胃粘膜的PH，让司美格鲁肽分子周围的环境达到接近中性的水平，一方面打破了酸屏障，另一方面，胃蛋白酶在PH＞5.0的环境里会发生不可逆的变性而失活，一口气解决了酸屏障和酶屏障两个障碍。在保证了司美格鲁肽不被快速降解后，就可以在局部形成足够高的分子浓度，借助浓度梯度穿过粘液层的封锁，扩散至胃上皮细胞附近。到达胃上皮细胞后，SNAC可以凭借高亲脂性，有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，促进药物的跨细胞转运。同时，SNAC还可以促进司美格鲁肽的单体化，进一步增强渗透性。通过这种两头发力的方式，SNAC帮助一部分司美格鲁肽分子跨过了细胞膜屏障。此外，SNAC还可以与司美格鲁肽疏水部分作用，形成复合物，一方面提高稳定性，另一方面凭借高亲脂性，促进脂质介导的药物扩散过程。值得一提的是，为了延长司美格鲁肽的半衰期，诺和诺德在天然GLP-1第26位连接了一个C18脂肪二酸侧链，正是这个C18脂肪二酸侧链，与SNAC高度契合，确保了司美格鲁肽分子能进行有效的膜渗透和插入。而其他GLP-1RA如利拉鲁肽，因其C16单酸酰化而不太容易被SNAC单体化，所以无法制成口服版。随后，SNAC通过安全性试验，确保了SNAC在肝功能和肾功能受损的患者中的安全性。又在经历了剂量选择试验中确定了300mg的最佳用量。有趣的是，虽然SNAC与司美格鲁肽堪称“天作之合”，但SNAC对司美格鲁肽分子吸收的促进作用却并非随着剂量的提高而提高的，无论是5mg的司美格鲁肽还是10mg的司美格鲁肽，其最佳搭配剂量都是300mg的SNAC。这再一次印证了制剂领域的复杂性。将口服给药途径的司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍，最终约1%的司美格鲁肽在胃内而非肠道实现跨细胞吸收。这是真正从0到1的突破——将生物利用从0%提升到了1%。2019年9月20日，在消耗了一张珍贵的优先审评券后，司美格鲁肽片仅用了6个月时间，便获得FDA批准上市，美国媒体界将其称为“'holy grail' diabetes drug”，意为：糖尿病药物中的“圣杯”，或是“杀手锏药物”。为何能获此殊荣？其中一个原因是，司美格鲁肽片用口服的方式，达到了注射的疗效。虽然二者没有在同一个试验里进行过对比，但通过对司美格鲁肽注射液的SUSTAIN系列研究和司美格鲁肽片的PIONEER系列研究的间接对比，还是能看出7mg/14mg口服司美格鲁肽片分别和0.5mg/1.0mg皮下注射的司美格鲁肽具有相似的血药浓度。疗效相当，意味着想要从注射GLP-1切换到口服GLP-1会非常丝滑。2017年发表的一项真实世界数据调研，纳入了超过两千名患者，从医生和患者两个视角评估了停用GLP-1类注射剂的原因。其中患者视角里，排名第三的原因是“更倾向于口服用药”，占比近40%。这意味着口服司美格鲁肽能减少大量依从性相关的问题。 在PIONEER系列的7项研究里，司美格鲁肽片也展现了对其他口服降糖药的优效性。另外值得一提的是PIONEER 11和PIONEER 12研究，这两项都是以中国患者为主的研究，对司美格鲁肽片在中国人群里的应用有高度指导意义。PIONEER 11研究是与安慰剂对照的一线用药研究，共纳入521名2型糖尿病患者，在第26周时，无论是总人群还是中国患者，司美格鲁肽片3个剂量组（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均显著优于安慰剂组（试验药物估计目标，p<0.0001）。其中，司美格鲁肽片14mg组HbA1c降幅达到1.6%。PIONEER 12研究则是司美格鲁肽片二线对比西格列汀的头对头研究。共纳入1,441名2型糖尿病患者，在第26周时，总人群和中国亚组中，司美格鲁肽片3个剂量组（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均显著优于西格列汀100mg组。可以看出，司美格鲁肽片不仅仅是一款创新的GLP-1RA产品，更是一款强效口服降糖药。对于广大的适用于口服降糖药的患者来说，这是一款足够颠覆、足够革命性的产品。
结语
从诺和诺德自司美格鲁肽上市后就没停下来过的产能布局上来看，他们似乎确实是信心十足。2019年8月，在产品获批上市前诺和诺德就已经从普渡药业手里收购了一个坐落于北卡罗来纳州，占地超过1.5万平米的口服制剂工厂，为司美格鲁肽片的产能进行布局。2020年8月，诺和诺德斥资近1.2亿美元扩张其在丹麦卡伦堡的工厂；2021年2月，投资8200万美元扩建位于丹麦马洛夫的工厂；2021年12月，一口气规划了25亿美元，准备新建三个工厂以应对产能危机。2023年到2024年，诺和诺德累计投资超过230亿美元，这是公司有史以来最大规模的投资，以扩大产能，应对不断增长的市场需求。我们知道，目前限制司美格鲁肽销售额的主要原因之一是产能。而这些新增产能，究竟是专门为服务于司美格鲁肽，还是在未来有着更深远的用途，我们不得而知。但可以想见，司美格鲁肽片不会是诺和诺德最后的底牌，其带给制药界的革命性改变也只是个开始。
深谙“长期主义”的诺和诺德，早就做好了准备。
