关于STAT6抑制剂

STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。

STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病（如特应性皮炎、哮喘和 COPD 等）开发提供了可能。

据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。其中，进展最为靠前的为Kymera开发的强效、选择性、口服给药的STAT6 PROTAC产品KT-621，目前已进入临床，预计将于2025年读出I期数据。

除强生、吉利德达成的合作外，2023年7月，赛诺菲曾与Recludix Pharma公司达成战略合作，共同开发一款口服小分子STAT6抑制剂并将其商业化，用于治疗免疫和炎症疾病患者；根据协议条款，Recludix获得1.25亿美元的近期付款，以及超过12亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑和未来产品售高达两位数的特许权使用费。

早在2020年1月，赛诺菲还与Nurix Therapeutics达成了一项多年合作协议，Nurix将使用其专有的药物发现平台DELigase （该平台整合了其DNA编码库[DEL]和E3连接酶组合），旨在创造诱导特定药物靶点降解的3款小分子；签署协议时，赛诺菲预付了5500万美元，一年后又支付了2200万美元以扩大合作范围。根据协议，Nurix仍有资格获得总额高达25亿美元的潜在未来里程碑以及未来产品的特许权使用费。2024年4月，Nurix和赛诺菲已同意延长STAT6项目的研究期限，目标是在延长期限的第一年提名一个候选开发项目。

关于炎症性疾病的靶点开发

免疫介导的炎症性疾病(IMID)是一组常见的、临床多样化的疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、脊柱关节炎(SpA)、结缔组织疾病、皮肤炎症性疾病（包括银屑病和特应性皮炎）、炎症性肠病(IBD)、哮喘和自身免疫性神经系统疾病如多发性硬化症。

1948年首次使用可的松治疗RA是IMID治疗史上最重要的进展之一。在20世纪下半叶，迅速发展的制药工业使几种常规免疫抑制剂得以实现化学合成，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。随后的研究证实了几种免疫靶点的临床相关性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受体、细胞表面标记物如CD20和CD52、共刺激分子如细CTLA-4和PD-1，以及信号通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治疗和免疫治疗获得了监管部门的批准。

近年来，除上述靶点外，还有多款靶点在炎症性疾病领域的研发十分火热；除STAT6外，还包括：

• TSLP：是一种与IL-7互为远距离旁系同源的，归属于短链四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效细胞因子。该靶点，最初与多种过敏性疾病，如特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎有关。Nature Reviews等文献数据显示，TSLP还与慢性炎症性疾病（如慢性阻塞性肺病和乳糜泻）和自身免疫性疾病（如牛皮癣、类风湿性关节炎）有关。

• MASP-2：MASP-2是补体系统凝集素途径的效应酶，能够裂解C2和C4，能够激活补体系统，介导炎症性疾病的进程，抑制MASP-2可以缓解多种炎症性疾病或罕见病的进程，其中包括IgA肾病。

• IL-4Rα：IL-4Rα作为2型炎症通路中I型受体和II型受体的关键组成部分，阻断IL-4Rα可同时阻断两个2型免疫反应的强效调节因子——IL-4和IL-13，通过I型受体和II型受体发挥作用，阻断Th2炎症的中枢通路，实现“双靶点”的作用机制。

关于利奥制药

LEO Pharma 是一家全球性公司，致力于通过创新提高护理标准，造福皮肤病患者。公司总部位于丹麦，于2009年决定深耕中国，成立了上海励奥医药咨询有限公司；落地中国15年间，公司推出了众多创新产品，专注于银屑病、特应性皮炎和皮肤感染3个疾病领域。

关于吉利德在炎症疾病的布局

吉利德是一家以抗病毒药物闻名于世的跨国药企，在很长一段时间里，凭借用于治疗丙肝、乙肝、艾滋病的重磅药物夺得抗病毒霸主之位。

近年来，公司在炎症疾病领域的布局十分踊跃；早前，吉利德通过布局JAK抑制剂，特别是和Galapagos联合开发的非戈替尼（Filgotinib）最受关注，目前已获批溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎的治疗。

2023年5月，吉利德宣布收购私营生物技术公司XinThera的所有流通股，得到了肿瘤学PARP1小分子抑制剂和炎症/免疫学MK2小分子抑制剂的早期管线资产。5月15日，吉利德又将此前与Arcus达成的肿瘤学研究合作扩大至炎症领域。

未来，吉利德能否在抗炎领域打造业绩的第二增长曲线，敬请期待。