在癌症治疗中，周期蛋白依赖性激酶（CDK）是一类热门靶点。作为一类细胞周期调节剂，CDK调控着细胞周期的起始与终止、细胞凋亡、基因转录等多个过程。而一旦CDK活性异常，细胞在失去正常周期以及凋亡能力后就可能癌变。在CDK家族中，CDK4/6是最受关注的成员，多款选择性CDK4/6抑制剂已经在临床上应用于乳腺癌治疗。此外，CDK9是RNA转录的关键调控因子，可以促进多种癌症驱动基因的表达。因此，CDK9成为具有治疗前景的潜在靶点。由于泛CDK抑制剂存在难以克服的毒性，选择性CDK9抑制剂的开发被提上日程。目前，多款CDK9抑制剂正在临床试验阶段，例如用于治疗恶性血液肿瘤的AZD4573正在2期临床阶段。截至目前，尚未有此类疗法获批上市，科学界也仍在寻找更加安全、有效的选择性CDK9抑制剂。在一篇发表于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters的研究论文中，研究团队设计、合成了一款新型临床前候选药物YK-2168，该分子表现出良好的CDK9选择性，并且在临床前试验中表现出显著的抗实体瘤效力以及良好的安全性。目前，YK-2168正处于1期临床试验阶段。在这项研究中，研究团队首先设计了新型的氮杂吲哚系列，其中就包括优化工作的起点化合物1。在效力和选择性检验中，化合物1能够强效抑制CDK9的酶活性，并且在白血病细胞系中表现出强效的抗肿瘤活性；不过，化合物1对CDK9的选择性并不理想。接下来，研究团队在构效关系研究中，先后以增强对CDK9的选择性、提升化合物水溶性为目标，进行了一系列优化工作。最终，化合物6b（也就是YK-2168）脱颖而出，不仅保持了优秀的CDK9效力，而且相较于同工酶（CDK1和CDK2）的选择性也得到了提高。此外，YK-2168还拥有良好的水溶性，适合静脉给药。由于出色的体外特性，研究团队对YK-2168进行了小鼠静脉内的药代动力学研究。根据论文，与两款正在临床阶段的CDK9抑制剂相比，YK-2168有着更长的药物半衰期和更大的表观分布容积（表明药物在体内分布更广泛），这些结果说明YK-2168可能具有更好的组织暴露。基于良好的药代动力学数据，研究团队在白血病细胞系异种移植小鼠模型中，进一步评估了YK-2168的体内抗肿瘤活性。通过静脉给药后，YK-2168显示出与另一款处于临床阶段的CDK9抑制剂相近的体内抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性。而在抗实体瘤效力的研究中，对胃癌细胞异种移植小鼠模型每周注射YK-2168后，药物显著抑制了肿瘤生长，并且同样表现出了良好的安全性。接下来，研究团队进一步评估了YK-2168的抗肿瘤机制。经过YK-2168处理后，CDK9底物水平显著下降，并且下降幅度呈现剂量依赖性。给药后24小时，CDK9调控基因MYC和Mcl1的蛋白表达也受到抑制，并且还诱导了癌细胞凋亡。这些结果都支持了临床上的间歇性给药。综合这些实验结果，研究团队基于差异化的选择性、药代动力学特征、显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，选择YK-2168作为临床前候选药物。在临床前GLP安全性研究中，YK-2168已经表现出清晰的安全性特征，并显示出较高的安全指数。目前，评价YK-2168治疗实体瘤以及淋巴瘤安全性和有效性的1期临床试验正在进行中。
