日前，《科学》杂志公布了本年度的科学突破。每半年注射一次的长效HIV疗法lenacapavir当选年度突破，该“first-in-class”药物为艾滋病的长效治疗与预防带来了新的曙光。这也是《科学》杂志第三次将年度突破授予艾滋病的突破性疗法。当艾滋病在上世纪80年代初进入人类视野，这种疾病一度是令人闻之色变的“绝症”。1983年，艾滋病的致病病毒HIV终于浮出水面，人类对抗艾滋病的号角正式吹响；1987年，首款治疗艾滋病的抗病毒药物齐多夫定（zidovudine）获美国FDA批准上市。而在1995年，针对HIV的蛋白酶抑制剂问世，成为抗击艾滋病的重要转折点。很快，基于这类抗逆转录病毒药物开发的“鸡尾酒疗法”将患者血液中的HIV降至无法检测的水平，使艾滋病转变为一种可以控制多年的疾病。该疗法和HIV领域的其他基础突破（例如发现趋化因子可以抑制HIV）被选为1996年的《科学》年度突破。2011年，《科学》杂志又将年度突破授予一项开创性的HIV临床试验HPTN 052，该研究显示，通过抗逆转录病毒药物治疗，HIV感染者的病毒传播风险可以降低96%。目前，标准鸡尾酒疗法能够帮助艾滋病患者长期控制病情，并达到与正常人相当的预期寿命。不过，这种治疗方式对服药时间、剂量有很严格的要求。一旦不能按时用药，患者可能会遭遇耐药性风险。因此，开发一次治疗长期有效的长效疗法，成为HIV领域的重要研发目标。另一方面，预防HIV感染的暴露前预防（PrEP）疗法也面临着类似的问题。近年来的研究发现，在未受到感染时服用抗病毒药物，可以降低被HIV病毒感染的风险。首款艾滋病的PrEP药物Truvada已经于2012年问世，但由于该药物需要每日口服，而全球女性对PrEP的接受度和依从性有限，因此开发长效的创新PrEP疗法也有着重要意义。由吉利德科学（Gilead Sciences）开发的HIV衣壳抑制剂lenacapavir，就是一款只需半年使用一次的长效疗法。2020年，吉利德科学在一篇《自然》论文中介绍了这种小分子药物的作用机制。我们知道，在HIV遗传物质和关键酶的周围，是一层由衣壳蛋白自我组装形成的衣壳。这层衣壳不仅保护着病毒的遗传物质，还可以在HIV感染的各个阶段帮助病毒的基因与酶完美配合，从而源源不断地生产病毒。大多数抗HIV药物通过干扰病毒的逆转录酶或整合酶来发挥作用，而lenacapavir则是与众不同地靶向HIV的衣壳。其能与HIV的衣壳蛋白紧密结合，干扰衣壳组装、破坏其功能，阻断病毒生命周期的不同阶段。2022年，lenacapavir先后获欧盟委员会（EC）和美国FDA批准，用于联合其他抗逆转录病毒药物，治疗多重耐药HIV感染的成人患者。对于这些无法对现有疗法产生有效应答的艾滋病患者，lenacapavir提供了一种一年两次的全新治疗选择。不过，这还不是lenacapavir的全部能力。在长效治疗HIV感染的适应症获批后，lenacapavir在预防HIV感染方面的临床研究也在今年有了重要进展。2024年7月，lenacapavir一项名为PURPOSE 1的3期临床试验中期结果登上了《新英格兰医学杂志》（NEJM）期刊。根据论文，lenacapavir在女性中的HIV预防用途上显示出100%的有效性，相比于每日一次口服疗法以及HIV的背景发病率都表现出了显著的优效性。其中，共有2134名受试者接受了全年两次的lenacapavir皮下注射，该组别中没有出现受试者感染。而根据今年11月公布的第二项3期临床试验PURPOSE 2的结果，接受lenacapavir注射的受试者中，高达99.9%未感染艾滋病毒，其预防HIV感染的效果优于现有每日一次的口服疗法。目前，美国FDA已授予lenacapavir用于HIV PrEP的突破性疗法认定，一系列全球监管申请预计将在今年年底前开始。《科学》杂志主编Holden Thorp博士表示，过去，只有当所有感染者都知道自己被感染，并且愿意承受每日抗HIV治疗带来的不便和羞耻时，药物预防才会有效。而lenacapavir六个月的起效时间带来巨大的变化，为全球更多人提供了全新、更有效的预防方法。值得一提的是，除了此次登顶《科学》年度突破的lenacapavir，还有多款有潜力长期治疗或预防HIV感染，甚至旨在治愈艾滋病的疗法正在临床或实验室阶段。今年7月，一项发表于《科学》杂志的研究展示了一种长期抑制HIV的新策略。治疗性干扰颗粒（therapeutic interfering particle，TIP）是一类模拟缺陷病毒颗粒的人工合成版本，科学家可以设计出缺失关键成分的病毒基因片段，以此产生缺陷的病毒颗粒。这些TIP在取代天然病毒后失去复制的机会，因此不会具备致病性。在对猕猴的实验中，TIP可以简单、有效地降低猕猴体内的HIV水平，单次治疗性疫苗注射可以在30周时间里持续抑制HIV。与未经处理个体相比，实验猴体内HIV水平可长期保持在千分之一。在另一篇《自然》论文中，研究团队通过联合使用两种与HIV包膜糖蛋白不同区域结合的广谱中和单克隆抗体3BNC117和10-1074，在一项1期临床试验中证实了其长期抑制HIV的效果。作者指出，这类抗体结合长效的抗逆转录病毒药物，有望帮助HIV感染者在不接受抗逆转录病毒治疗的情况下，长期抑制体内的病毒。而在细胞疗法、基因编辑等新分子领域，治愈艾滋病的曙光已经出现。在今年国际艾滋病会议介绍的案例中，HIV感染者在干细胞移植后停止抗病毒治疗数年，体内仍未检测到病毒，显示出潜在的治愈效果。在基因编辑领域，多个团队正在探索治愈艾滋病的策略。例如，一款利用腺相关病毒载体递送CRISPR核酸酶和guide RNA的基因疗法EBT-101在首次人体试验中展现了积极前景。HIV疫苗的研发同样有所突破。例如，一支MIT团队提出了一项疫苗注射的新策略：只需间隔一周完成两剂正在临床试验的广谱中和抗体注射，并且控制注射剂量，就能产生强大的免疫反应。备受关注的mRNA疫苗技术同样展现出了巨大潜力，一款旨在实现HIV功能性治愈的HIV特异性治疗性疫苗，以及一款基于mRNA的预防性疫苗已进入临床开发阶段。在HIV新疗法百花齐放的今天，我们距离长效预防、治疗甚至是治愈艾滋病的目标似乎不再遥远。我们期待，这些实验室突破与在研疗法将为全球HIV感染者带来更有效的治疗，为这场对抗HIV的漫长战役迈出关键一步。其余进入候选榜单的突破包括：CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病、詹姆斯·韦伯望远镜探索宇宙黎明、基于RNA干扰的杀虫剂问世、发现全新的固氮细胞器nitroplast、发现全新的磁性材料、改写多细胞真核生物的出现时间、地幔波也能塑造地球板块、星舰实现“筷子夹火箭”式回收、古DNA揭示家族纽带。
