Intellia Therapeutics宣布,其基于CRISPR的在研基因编辑疗法nexiguran ziclumeran(nex-z,曾用名NTLA-2001)在治疗转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性患者的1期临床试验中取得了积极结果。其中关于心肌病型ATTR淀粉样变性(ATTR-CM)患者部分数据公布于2024年美国心脏协会(AHA)年会当中,并同时发表在《新英格兰医学杂志》。相关3期试验目前正在进行中。根据新闻稿,nex-z有望成为首个针对ATTR淀粉样变性的一次性治疗方案。
ATTR淀粉样变性是一种罕见的、进行性且致命的疾病。遗传性ATTR(ATTRv)淀粉样变性是由TTR基因突变引起的。突变导致肝脏生成结构异常的转甲状腺素蛋白(TTR),这些蛋白极易错误折叠并沉积为淀粉样物质,损害心脏、神经及消化系统等多种组织。
ATTRv淀粉样变性患者主要表现为多发性神经病(ATTRv-PN)或心肌病,前者可引发神经损伤,后者可能导致心力衰竭。与此同时,部分未携带TTR基因突变的个体也可能产生不稳定的非突变(野生型)TTR蛋白,这些蛋白会随着时间推移错误折叠并形成致病性淀粉样沉积,称为野生型ATTR(ATTRwt)淀粉样变性,主要影响心脏。全球估计有约5万名ATTRv淀粉样变性患者,以及20万至50万名ATTRwt患者。目前尚无针对ATTR淀粉样变性的治愈方法,现有治疗手段仅能延缓错误折叠TTR蛋白的积累。
这次所公布的试验是一项开放标签、分为两部分的1期临床研究,旨在评估nex-z在ATTR-CM和ATTRv-PN患者中的安全性及疗效。截至2024年8月21日的数据显示nex-z在患者中的疗效显著。试验主要结果如下:
ATTR-CM队列研究结果
快速、深度且持久的血清TTR降低:在所有接受治疗的患者(n=36)中,无论基线水平如何,单次nex-z给药均能快速、显著且持久地降低血清TTR水平。在12个月时,患者的血清TTR平均降低了90%,残余TTR浓度仅为17 µg/mL。11名患者的随访时间已达24个月,所有患者均显示持续应答,无任何疗效减弱迹象。较低的血清TTR水平预计能减缓淀粉样蛋白的形成速度,并可能促进患者淀粉样蛋白的清除及心脏功能的改善。
心脏疾病标志物显示病情改善:在多项疾病进展标志物中,治疗12个月后患者的病情与基线相较均表现出疾病稳定或改善。尽管研究中招募了较多晚期或严重患者(50%为纽约心脏协会[NYHA] III级,且基线N端前B型利钠肽[NT-proBNP]水平显著升高),但仍观察到NT-proBNP、高敏感性肌钙蛋白T(hs-Troponin T)和6分钟步行测试(6MWT)分别在81%、94%和77%的患者中指标稳定或改善。此外,66%的患者在上述三项标志物中均表现出稳定或改善。基于堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)的生活质量评估也显示出改善趋势。值得注意的是,92%的患者在NYHA功能分级中表现为稳定或改善,所有基线为III级(n=18)的患者在12个月后均显示分级改善或无变化。
安全性:Nex-z的总体耐受性良好,最常见的不良事件为输注相关反应(IRRs),大多为轻至中度,未导致任何患者停药。
ATTRv-PN队列研究结果
快速、深度且持久的血清TTR降低:在接受0.3 mg/kg或更高剂量的患者(n=33)中,患者在12个月时血清TTR平均降低91%,血清TTR残余浓度为20 µg/mL。在16名随访时间达24个月的患者中,所有患者均显示持续应答,无疗效减弱迹象。
临床指标改善:在神经病变损伤评分(NIS)、改良NIS(mNIS+7)等多项临床指标中,ATTRv-PN患者在接受治疗后均观察到病情的稳定或改善趋势。
安全性:Nex-z的总体耐受性良好,所有测试剂量下最常见的不良事件为轻至中度的输注相关反应,但未导致任何患者停药。
Nex-z是一款基于Intellia公司专有的非病毒平台,利用脂质纳米颗粒(LNP)向肝脏输送由两部分组成的体内CRISPR/Cas9基因编辑系统:靶向TTR基因的特异性引导RNA(gRNA)和编码Cas9酶的mRNA。通过体内失活TTR基因,nex-z实现了持续、深度且持久的TTR降低效果。该药物的研发和商业化由Intellia主导,这是其与再生元(Regeneron)多靶点合作的一部分。
Intellia目前一项名为MAGNITUDE的大规模3期研究正在进行中,预计招募765名患者,旨在比较nex-z和安慰剂在治疗ATTR-CM方面的疗效,试验初步结果预计在2027年12月公布。此外,该公司也在这个月开展了另一项nex-z的临床3期研究,以检视该疗法在ATTRv-PN患者中的疗效与安全性。
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