Boston Pharmaceuticals今天宣布了一项2期试验的积极结果,该研究评估了每月一次的长效人类成纤维细胞生长因子21(FGF21)类似物efimosfermin alfa(BOS-580)对具有F2/F3期肝纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者的疗效与安全性。分析显示,BOS-580的治疗可显著改善肝纤维化≥1级,且MASH不会恶化,并且在24周内MASH缓解且肝纤维化不会恶化。详细数据将在美国肝病研究协会(AASLD)肝脏会议当中公布。根据此积极结果,该公司预计于2025年将临床项目推进到后期开发阶段。
MASH曾名为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因之一,对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外,MASH患者,特别是那些具有更多代谢风险因素(高血压、合并2型糖尿病)的患者,心血管不良事件的风险增加,发病率和死亡率也相应提高。一旦MASH发展为显著的肝纤维化(F2和F3阶段),患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。据统计,全球有超过2.5亿MASH患者,且预计到2030年,晚期患者数量将翻倍。研究显示,在超重或肥胖人群中,超过三分之一个体同时患有MASH。MASH患者在疾病早期通常症状不明显,甚至无明显症状,这常导致诊断延迟。与普通人群相比,MASH患者进展为晚期肝病(包括肝癌)的风险更高。
这次所公布的试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究(N=84),旨在评估试验24周,在活检确诊的F2或F3纤维化MASH患者中,每月一次皮下注射300毫克BOS-580的疗效和安全性。
关键疗效分析显示,45.2%的药物组患者在无MASH恶化的情况下获得≥1级的肝纤维化改善,而安慰剂组这一比例为20.6%(p=0.038)。有67.7%的药物组患者在无肝纤维化恶化的情况下实现MASH缓解,而安慰剂组这一比例为29.4%(p=0.002)。此外,38.7%的药物组患者实现MASH缓解并获得≥1级的肝纤维化改善,安慰剂组在此一数值上为17.6%(p=0.066)。
接受BOS-580治疗的患者在研究期间表现出纤维化生物标志物的快速显著改善,肝损伤和肝脏脂肪的非侵入性标志物显著减少。患有2型糖尿病受试者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平也有显著且具临床意义的改善。在24周的治疗期间,接受BOS-580治疗的患者因不良事件而停药的比率低,患者发生胃肠道副作用和注射部位反应的总体发生率亦低。
目前BOS-580的2期临床开发计划正在继续进行,包括针对F2和F3患者的开放标签延长期研究,提供额外的24周治疗以评估长期安全性和疗效,并进一步验证BOS-580的低免疫原性。
BOS-580是一种每月一次皮下注射的长效人类FGF21变体,通过调节代谢通路来降低肝脂肪、改善肝损伤和炎症,并逆转MASH患者的肝纤维化。BOS-580在哺乳动物细胞中制造,具有类似人类的糖基化特性。目前该疗法正在开展针对MASH的2期临床试验。在早期的2a期12周临床研究中,BOS-580展现良好的安全性特征,并显示出在统计学上显著降低患者的肝脂肪含量、肝损伤标志物和纤维化标志物,同时改善患者的代谢生物标志物。
MASH疗法的开发是近年来产业关注的领域。今年3月,美国FDA加速批准Madrigal Pharmaceuticals药品Rezdiffra(resmetirom)联合饮食和运动,治疗患有中重度肝纤维化的MASH成人患者。根据新闻稿,这是获得FDA批准的首款MASH疗法,标志着该领域的一项重要里程碑。
这个月初,诺和诺德(Novo Nordisk)宣布其减重疗法Wegovy(semaglutide,司美格鲁肽)在ESSENCE关键临床3期试验中,与安慰剂相比,可显著缓解MASH患者的肝纤维化并实现脂肪性肝炎消退。诺和诺德预计将于2025年上半年向美国和欧盟监管单位递交Wegovy用于治疗MASH的监管申请。Sagimet Biosciences则在今年10月宣布,其在研口服FASN小分子抑制剂denifanstat用于治疗MASH的临床2b期试验FASCINATE-2的结果发表于《柳叶刀》子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology。结果显示,denifanstat在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善,支持这一疗法进入3期临床试验。
同样专注于MASH的还有89bio公司。去年9月,其所开发的FGF21类似物pegozafermin用于治疗MASH的2b期试验结果登上《新英格兰医学杂志》,分析显示,有37%的15 mg pegozafermin治疗组患者的MASH得到缓解,此数值在安慰剂组仅有2%,该疗法用于治疗MASH的3期试验已经启动。而Akero Therapeutics的在研药品efruxifermin(EFX)用于治疗MASH的3期试验也已经开展。
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