10月11日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，恒瑞医药自主研发的1类新药SHR2554片申报上市并获得受理，这是首个申报上市的国产EZH2抑制剂。CDE还同意将其纳入优先审评审批程序，理由是该药符合"纳入突破性治疗药物程序的药品" 和"符合附条件批准的药品"的标准。SHR2554片拟用于治疗既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤。这一消息无疑为淋巴瘤患者带来了新的希望。

图源 CDE官网

一、研发背景

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的10%-15%。PTCL具有高度侵袭性和异质性，患者的预后通常较差。尽管近年来化疗、放疗和免疫疗法等治疗手段取得了一定的进展，但复发或难治性PTCL患者的治疗选择仍然有限，且疗效不佳。因此，开发新的有效药物对于改善PTCL患者的预后具有重要意义。

二、作用机制

SHR2554是恒瑞医药自主研发的一款新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，在多种恶性肿瘤中发挥着重要作用。通过抑制EZH2的活性，可以抑制细胞内H3K27发生三甲基化，进而阻滞细胞周期在G1期，诱导细胞早期凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

抑制EZH2活性：EZH2在多种恶性肿瘤中过度表达，并通过催化H3K27三甲基化促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。SHR2554可以选择性抑制野生型和突变型EZH2酶的活性，从而阻断这一关键致癌途径。

细胞周期阻滞：通过抑制EZH2活性，SHR2554可以抑制细胞内H3K27发生三甲基化，导致细胞周期被阻滞在G1期。G1期是细胞周期中DNA复制前的准备阶段，阻滞在这一阶段可以抑制肿瘤细胞的增殖。

诱导细胞凋亡：细胞周期阻滞进一步导致肿瘤细胞无法完成正常的细胞分裂和增殖，从而诱导细胞早期凋亡。细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种形式，通过清除受损或多余的细胞，维持机体的稳态。

抑制肿瘤生长：通过抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡，SHR2554最终达到抑制淋巴瘤等多种恶性肿瘤生长的目的。

三、SHR2554片的临床试验

为了验证SHR2554片的疗效和安全性，恒瑞医药开展了多项临床试验。其中，一项纳入28名PTCL患者的1期亚组分析结果显示，SHR2554片在PTCL患者中表现出显著的疗效。具体而言，该临床试验中，SHR2554片的总缓解率（ORR）达到61%，这意味着超过一半的患者在接受治疗后，肿瘤得到了明显的缩小或消失。此外，预估的中位持续缓解时间（DoR）为12.3个月，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，12个月总生存率为92%。这些数据表明，SHR2554片不仅能够显著缓解患者的肿瘤症状，还能够延长患者的生存期。同时，SHR2554片组患者还表现出良好的耐受性，不良反应多为轻至中度，且大多数不良反应可通过调整剂量或对症治疗得到控制。这一结果进一步证明了SHR2554片在淋巴瘤治疗中的安全性和有效性。

四、SHR2554片的优势与挑战

SHR2554片作为新型口服EZH2抑制具有以下优势：

(1)高效选择性：SHR2554片能够选择性抑制EZH2酶的活性，而对其他组蛋白甲基转移酶的活性影响较小，从而减少了潜在的不良反应。

(2)口服给药：SHR2554片为口服药物，方便患者使用，提高了患者的依从性和生活质量。

(3)广泛适用性：SHR2554片不仅适用于复发或难治外周T细胞淋巴瘤患者，还可能对其他类型的恶性肿瘤具有疗效，为更多患者提供治疗选择。

SHR2554片的研发和应用也面临一些挑战：

(1)耐药性问题：长期使用SHR2554片可能导致肿瘤细胞产生耐药性，从而影响药物的疗效。因此，需要继续研究耐药机制，并开发新的药物组合策略来克服耐药性问题。

(2)安全性问题：虽然SHR2554片在临床试验中表现出良好的安全性，但仍需关注长期用药可能带来的潜在不良反应。此外，对于特定人群（如孕妇、哺乳期妇女、儿童等）的使用安全性也需进一步研究。

(3)药物费用问题：作为一种新型抗肿瘤药物，SHR2554片的生产成本较高，可能导致其价格昂贵。因此，需要制定合理的定价策略，以确保药物的可及性和可负担性。

五、结语

SHR2554作为恒瑞医药自主研发的1类新药，为复发或难治外周T细胞淋巴瘤患者带来了新的希望。通过抑制EZH2活性、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡等机制，SHR2554在临床试验中表现出显著的疗效和安全性。随着其上市和临床应用的进一步推广，SHR2554有望成为治疗PTCL等恶性肿瘤的重要药物之一。