关于YL201

YL201是一款靶向B7H3的ADC，基于宜联生物TMALIN®平台所开发；该ADC由一种抗B7H3人单克隆抗体通过蛋白酶可切割连接物与一种新型拓扑异构酶1抑制剂结合。新颖的连接物有效载荷和YL201的位点特异性偶联导致该ADC更亲水，此外，偶联后抗体的结合特异性、亲和力和亲和度均不受影响。

临床前研究显示，在耐受良好的剂量下，YL201在细胞系和患者来源的异种移植(CDX和PDX)小鼠模型中都能有效地引起肿瘤消退。猴子体内药代动力学表明，YL201在循环中被认为是“高度稳定的”。安全性评估表明，猴子的安全性可接受，无脱靶毒性。

2023年11月，YL201获得美国食品和药物管理局（FDA）授予的孤儿药资格，用于治疗食管癌（EC）。

2024年9月，宜联生物在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，公布了YL201的积极临床数据，这是公司首次公布的该药物的临床数据，显示YL201在包括小细胞肺癌、鼻咽癌、野生型非小细胞肺癌在内的多种实体瘤展示出令人鼓舞的抗肿瘤效果。具体来看：

截至2024年8月9日，在276例存在至少一次基线后肿瘤评估的患者中，客观缓解率(ORR)为44.6%，疾病控制率(DCR)为83.7%。

• 在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，n=79）队列中，ORR为68.1%（≥2.0 mg/kg ORR为70.0%），mPFS为6.2个月（≥2.0 mg/kg mPFS为6.2个月）。在脑转移患者中的疗效与整体人群可比，ORR为52.2%，mPFS为5.3个月。

• 在鼻咽癌（NPC，n=75）队列中，ORR为48.6%（≥2.0 mg/kg ORR为48.6%），mPFS为7.2个月（≥2.0 mg/kg mPFS为7.2个月）。在接受过2线及以上标准治疗的患者中，ORR为51.0%，mPFS为7.0个月，与NPC总体人群相当。

• 在驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC，n=68）队列中，在腺癌和淋巴上皮瘤样癌（LELC）亚型中的ORR分别为29.2%和60.9%，mPFS分别为未成熟和8.1个月。

在安全性上，312例总体人群中≥G3 TRAE发生率为51%，SAE发生率为28%。最常见的TRAE为血液学毒性，包括白细胞减少症（≥G3 29%）、贫血（≥G3 22%）、中性粒细胞减少症（≥G3 30%）等；非血液学TRAE包括食欲减少（≥G3 1%）、恶心（≥G3 1%）等，间质性肺炎（ILD）仅有3例报道（1.0%）。

关于Tarlatamab

Tarlatamab（塔拉妥单抗）是一种DLL3×CD3 TCE，已于2024 年5 月获FDA 的加速批准上市，用于治疗广泛期SCLC 患者，成为首款也是唯一一款实体瘤的CD3-BsAbs，可激活患者自身的T 细胞杀伤表达DLL3 的肿瘤细胞。目前，Tarlatamab 在中国处于III 期临床阶段，百济神州拥有中国商业化权益。

该药物加速获批主要基于DeLLphi-301临床试验结果，该研究是一项2期临床试验，旨在评估既往接受过治疗的SCLC患者每2周一次静脉注射tarlatamab(10mg/100mg)的抗肿瘤活性和安全性。主要研究终点为盲化独立中心评审（BICR）的客观缓解率（ORR）；次要研究终点为缓解期（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）和总生存期（OS），结果显示：（1）10mg组和100mg组的ORR分别为40%、32%；（2）10mg组和100mg组的PFS分别为4.9个月、3.9个月；（3）10mg组的OS为14.3个月，100mg组未达到。

2024 年ELCC年会报道了评估tarlatamab 的长期随访结果，既往治疗过的SCLC 患者所有队列（n=152）的ORR 为25%，中位OS 达17.5 月。其中10mg 组（n=17）的总有效率35.3%，中位OS达20.3 月。II 期临床数据尚未成熟的数据显示，10mg组(n=80）的mOS 为14.3 个月，相对于目前标准二线治疗方案如拓扑替康（中位OS 为6.3 - 7.8 个月）有明显获益。整体安全性表现较好，以10mg 组为例，最常见的AE 是细胞因子释放综合征（51%）、食欲下降（29%）和发热（35%），仅1% 患者发生≥3 级细胞因子释放综合征，3%因TRAE而停用。

关于小细胞肺癌

依据病理形态学的特征，临床上大致将肺癌划分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两类，二者分别占85%和15%。SCLC 患者预后差，靶向药研发难度较大。由于SCLC 独特的生物学特性使大多数患者就诊时已出现远处转移，诊断时广泛期占75%；且SCLC 患者预后极差，五年生存率仅7%，其中广泛期SCLC 的五年生存率仅3%。

针对小细胞肺癌，目前主要依靠PD-1/PD-L1联合化疗进行治疗。由于SCLC 患者较少出现敏感基因突变，靶向药研发困难，因此长期以来SCLC 的临床研究主要围绕PD-1/PD-L1 抑制剂等泛癌症治疗药物进行。

DLL-3 在SCLC 肿瘤细胞表面特异性高表达，研究表明大约有80%的SCLC 表达DLL-3，而在正常组织中DLL-3表达量较低。随着2024年5月，安进/百济神州的DLL-3/CD3 双抗Tarlatamab获FDA批准上市，其在关键临床中的取得数据与现有疗法相比，疗效提升显著。

与此同时，B7-H3 属于B7 家族，参与T细胞活性的调节；更为重要的是，B7-H3 蛋白质在多种正常组织中始终维持在低水平状态，但却在肺癌、胃癌、肾癌等多种原发实体瘤中存在高表达；在SCLC 患者中，约65%的SCLC 患者为 B7-H3 过表达。B7-H3 蛋白的分布特点使其成为有吸引力的肿瘤药物研发的靶点，但目前尚无疗法获批。

B7H3靶点的研发却并非一番风顺；从2019年CD3/B7H3双抗MGD009的Ⅰ期临床试验出现肝脏毒性被FDA叫停，到2022年B7H3单抗MGA271在II期临床试验中因遭遇重大挫折而宣布停止，再到RDC药物131I-omburtamab因试验未达中位OS而被16:0反对上市等等，众多研究在B7H3靶点上接连翻车。目前来看，B7H3 ADC成为最有潜力跑赢的研发管线。

在经治SCLC中，采用tarlatamab 和B7H3 ADC联用策略，是一种十分具有前景的治疗手段。

关于宜联生物

宜联生物成立于2020年7月8日，是一家专注于抗体药物结合物（ADC）和相关技术的创新药物开发公司。

公司已开发出最新一代具有自主知识产权的Tumor Microenvironment Activable LINker-payload（TMALIN®）新型抗体偶联药平台技术，可利用肿瘤微环境和传统溶酶体在胞外胞内实现双重裂解机制、兼具高水溶性、高均一性、高体内外稳定性以及肿瘤组织富集特性。具体表现为：

• 独特的酶消化特性，具有在肿瘤微环境中细胞外溶解的能力，无论抗体是否具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围；

• 这种特殊的结构使ADC能够丰富肿瘤微环境，增加肿瘤中有效载荷的比例和血液浓度，并具有较高的治疗指数；

• 酶消化特性和肿瘤富集特性使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。

此外，TMALIN技术形成的ADC具有许多优点，已在多个体内药效模型与大动物毒理评价实验中，展现出相比于现有ADC技术更宽的药物治疗窗。具体优势包括：

• 它具有极高的全身循环稳定性，可减少有效载荷在非靶组织中的脱落以及有效载荷在无靶组织中脱落所引起的“偏离靶”毒性。

• 它具有优异的溶解性和优异的化学稳定性，不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成反应，可以获得高均匀度的ADC（DAR=8.0），并实现定点定量耦合。

• 耦合效率高(≥90%）。

目前，公司已有多款基于该平台的ADC产品进入临床试验阶段。