近日，据CDE 官网，海思科公司的1类新药HSK31858片被纳入突破性治疗品种，用于非囊性纤维化支气管扩张。

       图片来源：CDE官网

HSK31858是由海思科开发的一款口服、强效和高选择性的DPP1抑制剂，主要用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)，可通过抑制嗜中性粒细胞NSP酶的活化，来抑制嗜中性粒细胞的活化和向循环系统的释放。目前已经完成在非囊性纤维化支气管扩张患者中的II期临床研究，研究达到预设终点，即将进入III期关键性临床研究阶段。

在2024年欧洲呼吸学会（European Respiratory Society, ERS）上，海思科首次向全球呼吸医学界公布了HSK31858的II期临床研究结果。结果显示，与安慰剂组相比，20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组均显著降低急性加重发生频率。

值得一提的是，今年年初，海思科又提交了HSK31858支气管哮喘适应症及慢性阻塞性肺疾病适应症的新药临床试验申请，展现了其在慢性呼吸系统疾病领域布局的巨大野心。

2023年11月，海思科与意大利Chiesi公司签署许可协议，将HSK31858在大中华区以外的全球开发、生产和商业化的独家权利授予Chiesi公司，交易总金额4.62亿美元，其中预付款1300万美元。

DPP1：中性粒细胞相关炎症疾病的潜在治疗靶点

中性粒细胞释放的NSPs与多种炎症疾病相关。中性粒细胞在先天免疫和炎症中扮演着重要角色，其释放的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs，主要包括中性粒细胞弹性酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和组织蛋白酶G（CatG））在此过程中起到重要作用。过度活化的NSPs与中性粒细胞相关炎症疾病导致的组织损伤相关，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和非囊性纤维化支气管扩张（NCFBE）等疾病。

DPP1(dipeptidyl peptidase I，二肽基肽酶1)是一种存在于中性粒细胞中的酶，它可以激活中性粒细胞蛋白酶(NSPs)，是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点。有研究表明，NCFBE患者痰中NE活性升高与肺部急性加重和肺功能下降相关，过量的PR3和CatG活性也可能在NCFBE疾病进展中发挥作用。因此DPP1是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点。

非囊性纤维化支气管扩张症是一种严重的慢性肺部疾病，其特征是痰液产生过多，并持续从呼吸道咳出，患者还会频繁出现呼吸道感染。目前，这种疾病还没有获得批准的治疗药物。

DPP1抑制剂：Insmed即将NDA，BI、海思科竞速

目前，在全球范围内，DPP-1靶点的竞争并不激烈，针对DPP-1靶点的主要开发方向是支气管扩张症，历史上已经进入临床阶段的DPP-1抑制剂共有4款，其中Insmed手上的DPP-1抑制剂brensocatib近期临床3期试验取得成功，Insmed股价当天翻倍；BI的BI1291583和海思科的HSK31858均处于临床2期，其中海思科的海外权益已经授权给了Chiesi；葛兰素史克开发的GSK-2793660是最早进入临床的DPP1抑制剂，在2015年因长期用药的安全性和一些生物指标未到达已经终止开发。

Brensocatib最早由阿斯利康研发，2016年10月5日，阿斯利康以3000万美元首付款、1.2亿美元里程金的价格将其全球独家权益转让给了Insmed。今年5月，Insmed公布了ASPEN III期研究的数据，表明其DPP1抑制剂 brensocatib可以显著减轻非囊性纤维化支气管扩张患者的肺恶化。顶线数据显示，与安慰剂相比，brensocatib的10毫克剂量可使肺恶化的年化率降低21.1%，而25毫克剂量可使肺恶化的年化率降低19.4%。据该公司称，这两种效应均具有统计学意义，p值分别为0.0019和0.0046。

Brensocatib也达到了关键的次要终点。两种剂量都显着延长了第一次恶化事件的时间，并增加了患者在52周内没有此类事件的几率。高剂量组在52周后肺功能也有显著改善。

Insmed预计在今年第4季度向FDA提交NDA，Brensocatib将于2025年中期在美国上市。Brensocatib有望成为首个获批用于支气管扩张的DPP1抑制剂。此外，Brensocatib针对不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎、囊性纤维化和化脓性汗腺炎等适应症正在或即将开展多项临床试验。

BI1291583是一款一种可逆性、高效和高选择性DPP-1抑制剂，在健康志愿者中开展的I期试验结果显示BI1291583具有良好的安全性和耐受性。临床前研究发现，BI 1291583 会优先分布到骨髓，骨髓分布最多可达到血浆分布的100 倍（同一模型中，brensocatib在骨髓和血浆之间的分布几乎相等）。BI 1291583 优先分布到骨髓能够最大限度地降低皮肤事件的风险，DPP-1抑制剂在临床中常见的皮肤相关的特别关注AE，BI 1291583的临床研究中患者的症状更轻，且与安慰剂组中报告的发生率相同。

HSK31858临床前数据优于Brensocatib，Ⅱ期临床试验结果良好。根据海思科的专利，HSK31858（推测为专利WO2022042591A1中的化合物1）在体外试验中表现出优于Brensocatib的DPP1抑制活性（非头对头研究），体内试验中也表现出更优的药代动力学特征、生物利用度和安全性。

参考来源：       

1. Chalmers J D, Kettritz R, Korkmaz B. Dipeptidyl peptidase 1 inhibition as a potential therapeutic approach in neutrophil-mediated inflammatory disease[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14.

       
2. Chalmers J D, Usansky H, Rubino C M, et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the dipeptidyl peptidase 1 inhibitor brensocatib for non-cystic fibrosis bronchiectasis[J]. Clinical Pharmacokinetics, 2022, 61(10): 1457-1469.