美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室跨学科科学家主管 Leslie Rivera Rosado 上周在 RAPS 会议上表示， FDA 向生物制品许可申请（BLA）申办人发出完全回应函（CRL）的数量在过去十年中一直在增加，其中厂房设施缺陷是最常见的问题。

她在会上重点讨论了生物制品和生物类似药的质量审评。与她一起参加讨论的还有临床阶段生物技术公司 Visterra 的行业专家。

Rivera Rosado 表示，“从数字来看，很明显，CRL 的总数以及 BLA 提交的总数都在增加。”厂房设施缺陷被认为是 CRL 的最常见原因，涉及各种问题，质量监督不足是一个反复出现的问题。

这一数据来自 FDA 进行的一项调研，调研分析了 2014 年至 2024 年的 100 多封针对 CDER BLA 的 CRL，其中包括所有 CRL 原因，包括化学、生产和控制问题。调研不包括 BLA 补充申请，但包括为单个 BLA 发布的多封 CRL。大多数 CRL 都提到了不止一项缺陷。CDER 审评的生物制品包括单克隆抗体（mAb）和“抗体样”治疗蛋白，例如细胞因子、酶、免疫调节剂、生长因子、胰岛素和含有 40 多种氨基酸的肽。

她指出，与美国本土生产场地相比，与 CRL 相关的海外生产场地数量更多，大约一半的厂房设施缺陷与合同制造组织（CMO）有关。此外，大约 75% 的场地 CRL 与生物类似药有关。

常见的厂房设施相关缺陷包括环境/人员监控、数据可靠性、无菌控制和验证、设备清洁和交叉污染。

为确保 BLA 审评顺利进行，Rivera Rosado 建议公司在 BLA 申请前至少六个月计划与 FDA 的 BLA 前互动，以便有足够的时间进行反馈。提交 BLA 后，公司还应准备好接受厂房设施检查，尤其是对于那些以前从未接受过检查的场地。确定所有关键/非关键过程控制并实施适当的过程控制策略也很重要。

她还建议在提交 BLA 时使用数值验收标准验证分析方法，并使用适当的控制开发和验证敏感的抗药物抗体 (ADA) 和中和抗体 (NAb) 检测。她补充指出，格式也是标签的重要组成部分，要“认真对待”。

Visterra 监管事务副总监 Tulay Kilicdagi 讨论了最近一项研究的结果，该研究评估了 FDA 在 BLA 申报中寻找的内容，研究评估了 FDA 批准的 63 份 BLA，以辨别 FDA 在审评这些申请时提出的一些共同关注的问题领域。一些调查结果包括 FDA 希望公司在申报时提交完整的文件，包括细胞库稳定性方案的文档、兼容性和使用中稳定性数据，以及可提取和可浸出评估。