美国 FDA 于 9 月 16 日发布了一份题为《从肿瘤学多区域临床开发计划中生成临床证据的考虑》的指南草案，为肿瘤学多区域临床试验（multiregional clinical trials，MRCT）提供了建议，鼓励申办人确保全球肿瘤学临床开发计划中的试验结果对于美国患者具有可解读性。

FDA 表示，该指南扩展了 FDA 现有相关指南文件中的原则，为肿瘤学 MRCT 的规划、设计、实施和分析提供了额外的建议，有助于 FDA 评估数据对美国人群和美国医疗实践的适用性。

FDA 指出，近年来，肿瘤学 MRCT 中美国参与者的比例“不断下降”，这可能会限制治疗结果在美国人和 MRCT 中总体研究人群之间一致性的能力。例如，MRCT 中的非美国参与者可能与美国参与者在人口统计学或临床特征上存在显著差异，从这些非美国参与者那里获得的结果数据“可能不适合支持 FDA 的监管决定”。FDA 在新指南草案中指出，在评价肿瘤 MRCT 时，“最重要的考虑因素”是该产品是否适用于美国人口，以及是否适用于美国肿瘤学的标准治疗。

FDA 肿瘤卓越中心主任 Richard Pazdur 在一份新闻稿中表示，“FDA 鼓励申办人开展多区域临床试验，但此类试验应在适当的背景下执行。重要的是，来自多区域临床试验的数据适用于可能使用该药物的美国患者和我们目前的肿瘤治疗标准。新指南草案最终定稿后，不仅将支持 FDA 对多区域临床试验数据的审评，还将帮助申办人提高这些试验结果对美国人口和美国医疗实践的普遍性和适用性。”

今年 5 月份，Pazdur 曾在美国肿瘤学年会上强调，FDA 不希望制药商仅拿在一个国家开展的临床试验数据申请批准，并且着重提到了仅在中国开展的临床试验。两年前，他在拒绝礼来和信达的信迪利单抗申请时，就曾声明，“申请不符合美国的批准标准，因为临床试验完全在中国进行，其设计并未反映美国当前的护理标准。”

FDA 表示，申办人的多区域临床开发计划（clinical development program，CDP）应考虑特定的患者因素，例如基于暴露和遗传背景的疾病风险、疾病因素（例如患者群体中的疾病亚型流行率和致癌分子驱动因素）、社会文化因素（例如饮食和对癌症替代疗法的文化信仰），以及医疗保健系统因素（例如患者能否获得医疗设施、筛查、治疗，以及这些因素对于患者群体的可及性和可负担性）。

FDA 表示，“由于上述因素可能会影响 MRCT 的临床结果，因此申办人应将其作为 CDP 可行性评估的一部分进行仔细评估。”

关于美国在肿瘤 MRCT 中的代表性，FDA 表示，申办人需要“仔细考虑”试验人群。“鉴于跨地区入组个体亚组的结果差异可能只有在试验完成并经过全面分析后才会显现出来，计划开展 MRCT 以支持肿瘤药物批准的申办人应计划招募足够的美国参与者，以确保生成的证据对该药物在美国患者中的安全性和有效性，且能够在美国护理实践和治疗标准的背景下进行强有力的评价。”

指南指出，早期多区域 CDP 研究的试验人群应代表试验的预期区域，以识别药物差异效应的潜在信号，但由于这些效应可能无法在小规模的试验人群中识别，因此，“未观察到差异不应被视为将试验限制在单个非美国国家或地区的充分理由。”

FDA 表示，充分的区域代表性应包括美国癌症类型的发病率或患病率，FDA 建议使用“战略分配方法”，将在美国和主要地理区域（而不是单个国家）的癌症发病率和患病率纳入其中。对于美国较常见的癌症，FDA 建议在各地区平等招募试验参与者；如果是在美国不太常见的癌症，FDA 建议根据地区规模和疾病患病率采用按比例分配的招募方法。

指南解释指出，“在与 FDA 讨论试验设计和试验人群特征时，申办人应为所选地理区域和整个地理区域的样本量分配分布提供理由。为帮助 FDA 评估申办人的理由，简报文件中包含的信息应包括但不限于对拟议地理区域在患者、疾病和医疗保健系统相关因素方面的差异和相似性的描述。”

在规划肿瘤 MRCT 的场地选择时，申办人需要考虑区域差异和相似之处，包括试验地点是否有良好的临床实践记录和开展美国监管申报试验的经验。治疗标准也可能存在地区差异，在这种情况下，FDA 建议“尽可能”使用美国标准治疗，并与 FDA 讨论在治疗格局发生变化时修改方案的可能性。

FDA 尤其关注 MRCT 结果中美国参与者的亚群，但在亚群规模有限的情况下，申办人也可能提供具有相似患者人口统计学、临床特征、医疗实践和可用先前治疗的患者集。

FDA 建议尽早咨询 FDA 官员，讨论肿瘤学单次或多次 MRCT 的规划。“及早与 FDA 进行磋商可提高药物开发的效率，最大限度地降低上市前或上市后可能需要进行额外研究的风险，或降低数据可能被认为不适用于美国人口或美国医疗实践的风险。”